多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性克隆性浆细胞异常增殖疾病，多发于老年患者，随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等多种新药的使用，MM患者总体预后较前明显改善，但仍有部分患者由于存在髓外病变或高危细胞遗传学因素而陷入对常规治疗方案不敏感、可选择的治疗方案有限，预后不佳等困境。如何快速准确的识别该类高危MM患者并给予有效安全的新药个体化治疗是提升MM疗效的关键。

塞利尼索(商品名：希维奥®)是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂 (SINE)，已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性(R/R)MM，为MM患者带来了新选择。值此之际，医脉通特邀青岛市市立医院钟玉萍教授分享塞利尼索治疗初治及首次复发MM患者的2个病例体会，上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授对该病例进行点评。

病例1：初治高危MM患者

患者，男，63岁，因左侧前胸、肋间、肩背部疼痛不适10天，近日诉行走时伴下肢麻木不适感，伴头晕，偶有双足“踩棉感”，夜间影响睡眠。自行服用非甾体止疼药治疗效果不明显，遂入院。

患者基线检查

骨髓常规：浆细胞占4.8%，可见双核浆细胞。

流式：异常细胞群占有核细胞的5.85%;表达 CD38、CD138、CD27、cKappa。

FISH：TP53基因缺失，阳性(20%);RB-1基因缺失，阳性(28%);1号染色体相关CKS1B基因扩增，阳性：1q21(25%)1p32(2%);IgH：IgH基因重排，阳性(32%)。

血常规及生化：WBC 7.12×109/L，HGB 76g/L，PLT 167×109/L，肌酐73.68umol/L，β2微球蛋白0.88mg/L，LDH 201.4U/L。

M蛋白：血清游离轻链κ 29.63mg/L，游离轻链λ 14.14mg/L，游离轻链κ/λ 2.0955;24h尿蛋白定量检测：尿蛋白51.59mg/L;本周氏蛋白：尿轻链KAP 10.5mg/L。

髓外组织活检：病理诊断为(椎板外组织、椎管内组织)小圆细胞恶性肿瘤、(胸椎肿瘤组织)小圆细胞恶性肿瘤，肿瘤细胞弥漫分布，大小形态较一致，结合免疫组化结果，Ki-67 90%，诊断为浆细胞瘤。

胸椎MRI：T2、3椎体后方积液，T5/8椎体异常信号，考虑MM。

临床诊断：MM(轻链к型，DS Ⅲ期A，ISS Ⅲ期，R-ISS Ⅲ期，伴TP53缺失，1q21扩增，伴髓外病变)。

一线治疗

塞利尼索联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松(X-VRd)方案，用药剂量如下：

疗效评估：经治疗2疗程后，患者获得完全缓解(CR)，血清游离轻链κ 11.56 mg/L，游离轻链λ 15.10mg/L，游离轻链κ/λ 0.7656，髓外包块消失。意识清楚，生活状态良好。

安全性：塞利尼索联合方案治疗期间，患者无恶心、呕吐发生，血小板下降可控，具有可耐受的安全性。

图1 患者接受塞利尼索治疗期间血常规/血生化指标变化

总结

该患者为初治高危MM患者，且伴有髓外浆细胞病，结合患者基线检查情况，选择塞利尼索联合VRd方案后达到CR，疗效可观且不良反应可耐受。

病例2：首次复发MM患者

患者，男，73岁，确诊MM 5年余，2016年5月因无明显诱因出现右侧阵发性胸痛入院，同月诊断为MM(轻链к型，DS Ⅲ期A，ISSⅠ期，R-ISS Ⅱ期)，既往史包括慢性胃炎、胃息肉切除术史。

一线治疗

患者接受硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松(VCd)方案治疗，共9个疗程，未行维持治疗。

停药4年后疾病复发。

患者二线治疗前检查

骨髓常规：浆细胞占25.0%，可见双核浆细胞，部分胞浆可见紫红色颗粒。

流式：可见8.57%单克隆浆细胞。

染色体：正常核型：46，XY。

FISH：1q21扩增(34%)。

M蛋白：24h尿蛋白定量检测：3.505g/24h;24h尿轻链KAP 5.2g;血M蛋白为0。

血常规及生化：PLT 89×109/L，β2微球蛋白2.35mg/L，LDH 143.11U/L。

肋骨CT：双侧肋骨、胸椎、胸骨，右侧肩胛骨改变，符合骨髓瘤表现;骨旁髓外软组织肿物2.5cm×3cm。

二线治疗

塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松(XVd)方案，每35天为1个周期，具体剂量及使用时间如下表：

第1疗程后疗效评估：达到CR。

血清M蛋白：0g/L;

尿轻链：κ<7.44mg/L，λ<4.09mg/L，κ/λ=1.82;

24小时尿蛋白：72.71mg/24h，尿蛋白 26.93mg/L;

LDH：286.74U/L;

血常规：WBC 4.25×109/L，HGB 126g/L，PLT 89×109/L;

肾功能：肌酐 63.7umol/L，β2微球蛋白 2.0mg/L;

血清游离轻链(sFLC)：FLCκ 56.13mg/L，FLCλ 8.95mg/L，κ/λ 6.27;

胸部CT：胸壁骨旁软组织肿物消失。

安全性：

发生血小板计数降低3级，考虑与塞利尼索及硼替佐米相关，暂停第3周硼替佐米和地塞米松用药，继续口服原剂量塞利尼索。

图2 患者接受塞利尼索治疗期间血常规/血生化指标变化

目前患者已进行了4个疗程的治疗，疗效评估达到严格意义的完全缓解(sCR)，且不良反应可控，未发生胃肠道反应。

总结

该患者为首次复发的老年MM患者，既往经历含硼替佐米的方案治疗，4年后疾病进展且伴髓外浆细胞病、1q21扩增(34%)等高危因素，选择使用足剂量塞利尼索联合Vd方案1个疗程后便获得了CR。于4个疗程治疗后，再次进行疗效评估，达到sCR，目前仍处于持续缓解状态。

钟玉萍教授用药体会

病例1为一例初治老年MM患者，经基线检查后发现患者存在髓外浆细胞病和高危细胞遗传学因素例如TP53基因缺失、IgH基因重排、1q21扩增。此类极高危MM患者通常对化疗不敏感，疾病易进展复发，所以对患者初始治疗的方案选择十分关键。我们结合患者各方面检测结果综合考虑使用以塞利尼索为基础的X-VRd方案，疗效评估达到CR，且耐受性良好，患者治疗期间无恶心呕吐发生。

病例2为一例首次复发的老年MM患者，既往接受VCd方案作为一线治疗，未行维持治疗，患者在停药4年后疾病复发，经各项辅助检查后发现此例患者存在1q21扩增和髓外浆细胞病，属于高危MM患者。对于首次复发患者而言，治疗目标是获得最大程度的缓解并延长无进展生存期(PFS)，2022版中国多发性骨髓瘤诊疗指南推荐选用核输出蛋白抑制剂(塞利尼索)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米等)、免疫调节剂及达雷妥尤单抗等3-4药联合化疗方案1，基于患者检查结果及多项指南推荐(CSCO/NCCN/IMWG等)，给予患者足剂量XVd方案治疗，目前已治疗4个疗程，达到sCR的可观疗效且安全性可控。

侯健教授点评

MM是一种克隆浆细胞异常增殖的常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈1。尽管新药时代的到来，使得MM治疗得以不断改进和完善。但是对于老年MM患者而言，仍面临疗效不佳、不良反应多等诸多挑战2，尤其是高危老年患者，常合并高危遗传学异常或伴髓外病变，后续治疗选择受限。1q21扩增是MM常见的异常染色体核型之一，研究表明1q21扩增与MM患者预后不良相关，国际骨髓瘤工作组(IMWG)也将该指标纳入MM患者高危类型3;MM髓外病变是骨髓瘤更为侵袭性的生物学行为，预后整体较差，治疗难度较大。目前针对此类高危MM患者，总体治疗策略是使用现有不同机制药物进行强化联合化疗，使患者达到更深的缓解，以防耐药复发。

塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，通过多条通路介导以发挥抗肿瘤活性。由于塞利尼索独特的作用机制，不同于常规抗骨髓瘤药物，联合使用可起到协同作用;其口服剂型，服用方便，有助于提升老年患者用药依从性。BOSTON试验进一步证实了塞利尼索治疗高危MM患者的有效性，共纳入402例MM患者，接受XVd或Vd治疗，其中35.1%患者伴高危细胞遗传学异常(XVd组70例，Vd组71例)，结果显示在高危MM亚组中，接受XVd方案患者较接受Vd方案患者，具有更长的中位PFS(12.91个月 vs 8.61个月，HR=0.73，95%CI 0.47-1.14，见图3)，更高的总缓解率(ORR，78.6% vs 57.7%，p=0.004)和更高比例患者达到≥非常好的部分缓解(VGPR，30% vs 18.3%)4。

图3 高危MM患者亚组PFS

病例1为高危MM初治患者且伴髓外病变，结合患者辅助检查，综合评估后使用塞利尼索联合治疗方案(X-VRd)，患者疗效评估达到CR且安全性可控。病例2患者为首次复发的高危MM老年患者，一线治疗复发后，考虑其存在高危因素，在二线治疗中采用足剂量塞利尼索联合治疗后，取得了sCR的良好疗效，且患者仍在持续缓解中。这两例病例均是全新靶向药物联合常规治疗的创新临床实践，为高危及老年MM患者带来了更佳的临床获益。

钟玉萍 教授

青岛市市立医院 血液科主任

研究方向：浆细胞疾病的诊断与治疗

医学博士，青岛市高层次引进人才

中国医师协会血液科医师分会全国委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 委员

中国女医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 副组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国女医师协会血液肿瘤委员会常委

2012 年 8 月至 2013 年 9 月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做博士后研究。曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流。

2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作

发表文章50余篇，SCI 20余篇。参编人民卫生出版社出版的《多发性骨髓瘤》2部;主持和参与多项基金

研究方向：浆细胞疾病的诊断与治疗

侯健 教授

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会 副主委

中国医师协会肿瘤科分会委员

中国淋巴瘤联盟常委

中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会 常委

中国免疫学会血液免疫分会 常委

上海医学会第10届血液学分会 主委

上海免疫学会血液免疫专委会 主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

文章内容仅限医疗卫生专业人士学术交流使用，如为非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。

参考文献：

[1] 中国医师协会血液科医师分会等. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J].中华内科杂志,2022.

[2] Wildes TM, Campagnaro E.Management of multiple myeloma in older adults: Gaining ground with geriatric assessment[J].J Geriatr Oncol,2017,8(1):1-7.

[3] Sonneveld P, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group[J]. Blood, 2016, 127(24): 2955-2962.

[4] Richard S, et al. Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: Outcomes by cytogenetic risk. Am J Hematol. 2021 Sep 1;96(9):1120-1130.