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套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性淋巴瘤的高侵袭性和惰性淋巴瘤的难治愈特性，患者通常预后较差，且复发风险较高。在MCL的治疗策略中，自体造血干细胞移植（ASCT）长期以来被视为重要组成部分之一。然而，随着新药研发的不断推进，分子靶向治疗和细胞免疫治疗等创新疗法迅速发展，尤其是新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，使ASCT在MCL治疗中的角色和地位面临新的挑战与调整。

在近期召开的美国血液学会年会（ASH）上，复发/难治性MCL（R/R MCL）患者的新型治疗策略成为研究焦点。本篇报道将对ASH年会上相关的重要研究成果进行系统梳理，并特别邀请美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心的Christopher Melani教授，就部分研究结果进行深入解读，旨在为读者提供更全面的学术视角，深入洞悉该领域的最新进展。

含ASCT的治疗能否为首次达CR的MCL患者带来获益？

基于现有研究结果，ASCT通常应用于首次达到完全缓解（CR）的MCL患者中。然而，TRIANGLE研究显示，将ASCT纳入免疫化疗+BTK抑制剂的治疗方案中，可能无法为MCL患者带来额外获益。在这一背景下，ASCT在首次达CR患者治疗中的地位和作用引发了广泛争议。在今年的ASH会议上，来自Wisconsin医学院的Timothy S. Fenske教授报告了ECOG-ACRIN EA4151研究的初步结果。该项III期研究旨在探讨ASCT能否为首次获得深度缓解的MCL患者带来获益，并为首次达CR MCL患者后续治疗的选择提供了新的见解^[1]。

该研究纳入了650例年龄在18~70岁、首次达到CR的MCL患者，中位年龄为60岁。对于诱导治疗后达到CR且MRD阴性（uMRD6）的MCL患者，研究者按照1:1的比例将其随机分配至A组（n=257，接受ASCT及3年利妥昔单抗维持治疗 [MR]）或B组（n=259，仅接受3年MR）。对于MRD阳性（C组，n=49）或MRD状态不确定但已达CR的患者（D组，n=85），均给予ASCT联合3年MR治疗。研究对象中，63%的MCL患者属于MIPI-c低/中低危（LI）组，37%的患者属于高/中高危（HI）组。

中位随访2.7年，A组与B组的总生存期（OS）HR为0.984，处于无效边界。对于所有随机分配的患者（n=516）和接受指定治疗的患者（n=375），A组与B组的估计OS HR分别为1.11（P=0.66）和1.00（P=0.99），均跨越无效边界。在所有随机分配的患者中，A组与B组的3年OS率分别为82.1%和82.7%；而在接受指定治疗的患者中，两组的3年OS率亦无显著差异，分别为86.2%和84.8%。

在所有接受随机分配及指定治疗的MCL患者中，A组与B组的估计无进展生存期（PFS）HR分别为1.05（P=0.79）和0.95（P=0.84）。对于所有接受随机分配的患者，A组与B组的3年PFS率分别为76.6%和77.4%；在接受指定治疗的患者中，A组与B组的3年PFS率分别为81.5%和80.4%。

对于C组，3年OS率和PFS率分别为81.9%和76.9%；而对于D组，3年OS率和PFS率分别为85.1%和73.4%。在LI组患者中，A组与B组的3年OS率分别为84.6%和85.7%（P=0.96）；在HI组患者中，A组与B组的3年OS率分别为77.4%和77.6%（P=0.71）。对于接受强化诱导治疗的患者，A组与B组的3年OS率分别为83.0%和86.2%（P=0.30）；而对于接受非强化诱导治疗的患者，A组与B组的3年OS率分别为79.5%和72.8%（P=0.48）。总的来说，在这些患者中，A组与B组的3年OS率无显著差异。

针对MRD阳性MCL患者（C组）的探索性分析显示，ASCT后转为uMRD6的患者（n=17）在3年时的OS率和PFS率均为100%；而仍为MRD阳性的患者（n=13）的3年OS率和PFS率则较低，分别为63.6%和48.8%。此外，A组和B组患者的死亡原因均包括淋巴瘤、COVID-19及其他/未知因素。

在报告的最后，Timothy S. Fenske教授指出，初步分析结果显示，首次达到CR的MCL患者中，已实现uMRD6的患者并未从ASCT巩固治疗中获益。而对于诱导治疗后仍为MRD阳性的MCL患者，ASCT可能带来治疗效益。此外，ASCT后转为uMRD6的MCL患者，其OS和PFS似乎显著改善^[1]。

固定疗程的多药靶向疗法在MCL中表现出色：安全性优、疗效持久

ECOG-ACRIN EA4151研究已确认ASCT在MCL中的应用存在一定局限性。除此之外，既往研究表明，部分MCL患者无法仅靠单一靶向药物治疗实现深度缓解，并且需要持续用药以维持疗效。为进一步改善R/R MCL患者的生存预后，Christopher Melani教授及其团队开发了一种固定疗程联合治疗方案（维奈克拉联合伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺， ViPOR），并已证明该方案在R/R弥漫大B细胞淋巴瘤患者中具有良好的安全性和有效性^[2]。在今年的ASH年会上，Christopher Melani教授报告了ViPOR方案在R/R MCL患者中的疗效，进一步为MCL固定疗程治疗提供了有力的支持^[3]。

该项Ib/II期研究共纳入了36例年龄超过18岁且器官功能良好的患者，其中包括15例初治（TN）和21例R/R MCL患者，患者的中位年龄为67岁。在R/R MCL患者中，中位既往治疗线数为3，半数患者曾接受BTK抑制剂治疗，且无患者接受过维奈克拉（VEN）或来那度胺治疗。研究结果显示，推荐的最大耐受剂量（RP2D）为VEN 400 mg。研究的最佳总缓解率（ORR）为100%，CR率为97%。中位随访27.6个月，所有患者的肿瘤负荷均有不同程度下降。

在初治MCL患者中，CR率为100%，2年疾病进展（TTP）率、PFS率和OS率分别为95%、95%和100%。在R/R MCL患者中，CR率为94%，2年TTP率、PFS率和OS率分别为92%、77%和75%。其中，存在TP53突变/缺失的MCL患者2年TTP率最高，达到100%。而在Ki-67 > 30%、曾接受过BTK抑制剂治疗以及母细胞样MCL患者中，2年TTP率分别为82%、80%和79%。在MIPI和MCL35高风险患者中，2年TTP率分别为100%和80%。

分析结果表明，大多数患者获得了持续的深度缓解。97%的患者（31/32）在基线时ctDNA为阳性，其中分别有13%（4/31）、81%（25/31）和97%（28/29）的患者在治疗第1周期、第2周期及治疗结束后达到了MRD阴性（uMRD）。在达CR的患者中，PFS率为87%，中位uMRD持续时间为16.1个月。而在发生进展的MCL患者中，中位至进展时间为2.3个月。研究中有1例R/R MCL患者接受了巩固性异基因造血干细胞移植。

在安全性方面，常见的3~4级血液学不良事件（AE）包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血，未观察到发热性中性粒细胞减少症。常见的任何级别的非血液学AE主要为低钾血症、腹泻和皮疹。对于皮疹，Christopher Melani教授指出，在研究第1周期第2周治疗结束时，皮疹的发生率较高，但多数患者通过泼尼松等药物治疗得以缓解。针对低钾血症，教授进一步解释，这一现象在以往针对弥漫大B细胞淋巴瘤的研究中也有报道，可能与伊布替尼引起的腹泻以及来那度胺和维奈克拉导致的电解质流失有关。为此，治疗过程中研究者给予了MCL患者氯化钾和止泻药，尽管出现低钾血症，但并未导致严重的AE。

研究中未发生肿瘤溶解综合征或治疗相关死亡。约5%和11%的治疗周期中出现剂量减少和给药延迟，89%的MCL患者完成了所有计划治疗。在9例接受剂量升级的MCL患者中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。研究中有3例R/R MCL患者死亡，1例患者为中枢神经系统（CNS）复发，2例患者死于COVID-19^[3]。

总体而言，固定疗程ViPOR方案治疗可为多数MCL患者提供深度缓解。此外，该方案在各年龄段MCL患者中均表现出良好的安全性，未见显著的肿瘤溶解综合征或发热性中性粒细胞减少症。

研究者说

Christopher Melani教授：ViPOR方案是一种多药靶向治疗方案，能够同时作用于B细胞淋巴瘤中的多个关键信号通路。最初，研究团队在开发该方案时，主要针对侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤及其特定分子亚型——活化B细胞亚型（ABC）。相关研究结果显示，该药物组合不仅安全性良好，还能使R/R DLBCL患者获得持久缓解。此外，单药靶向治疗在MCL患者中也表现出较高的疗效。因此，研究团队计划扩展研究范围，纳入MCL患者进行进一步的评估。

在这项Ib/II期临床试验中，I期试验招募了至少接受过1次含利妥昔单抗治疗的R/R MCL患者。在研究过程中，VEN的剂量成功递增至400 mg，且入组患者对该剂量的耐受性良好。该方案的设计类似于细胞毒性化疗，所有靶向药物均采用非连续给药方式，即每2周用药1周期，随后停药1周，治疗周期固定为6个周期，无需进行维持治疗。与其他MCL治疗方案相比，ViPOR方案的总治疗时间仅为18周（约4个月），而其他方案通常需要1年、2年，甚至更长时间，且可能在病情进展前需无限期治疗。

采用这种周期性、非连续的ViPOR给药方案，在进行6个治疗周期后，研究者观察到其毒性特征良好。在研究中，3级或4级血液学毒性（如血小板低于50,000或中性粒细胞绝对计数低于1000）的发生率较低。此外，近90%的MCL患者能够顺利完成所有6个治疗周期。不仅如此，ViPOR方案对MCL患者的疗效十分显著。治疗结束时，97%的MCL患者的PET扫描和骨髓活检显示CR，其中94%的R/R MCL患者及所有初治MCL患者均达到了CR。此外，我们还研究了ctDNA作为MRD或分子缓解的标志物。研究结果显示，治疗结束时，97%的MCL患者（除1例因停药而退出的患者外）ctDNA已被完全清除或未能检测到MRD。

与需要数年或无限期治疗的其他治疗方案不同，ViPOR方案的治疗周期较短，并且治疗后的缓解效果持续时间较长。在中位随访时间为28个月的情况下，R/R MCL患者的2年PFS率为92%，初治MCL患者的2年PFS率为95%。在所有患者中，超过90%的患者在过去2年内保持缓解状态。尽管在研究期间出现了2例与COVID相关的死亡病例，但这2例患者均处于缓解期。综上所述，尽管R/R MCL患者接受ViPOR方案治疗后的PFS率略低，为77%，但初治患者的PFS率却高达100%。这些数据表明，ViPOR方案在MCL治疗中具有显著的治疗活性，且其安全性和疗效均十分优异。

细胞治疗疗效深远，ZUMA-2研究为高风险R/R MCL患者带来新曙光

尽管BTK抑制剂的应用显著改善了MCL患者的预后，但对于高风险以及BTK抑制剂治疗后发生进展的MCL患者，有效的治疗选择仍然有限。CAR-T细胞治疗Brexucabtagene Autoleucel（brexu-cel）可能为这一类患者带来更大的获益[4]。Groningen大学医学中心的Tom van Meerten教授在ASH大会上报告了II期ZUMA-2研究队列3的主要分析结果，该研究旨在评估brexu-cel在未接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中的安全性和有效性^[5]。

该研究纳入了95例≥18岁的R/R MCL患者，其中86例（91%）患者接受了brexu-cel治疗。入组患者的中位治疗线数为1，其中100%、79%和27%的患者分别接受了抗CD20、蒽环类药物和苯达莫司汀治疗。此外，入组患者的MIPI评分多为中等或高危，近一半的患者曾接受过ASCT。

在中位随访15.5个月后，研究达到了主要终点。ORR为91%（P<0.0001），其中CR率为73%，疾病进展（PD）率为3%（2例患者未评估）。亚组分析显示，MCL患者的ORR依然较高，特别是TP53突变患者的ORR达到了100%。

研究的中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS分别为26.2个月、27.1个月和27.1个月，12个月DOR率、PFS率和OS率分别为80%、75%和90%。对于达到CR和部分缓解（PR）的MCL患者，12个月DOR率分别为84%和63%；12个月PFS率分别为84%和65%。

截至数据分析时，73例MCL患者（85%）存活，13例（15%）患者死亡，但所有死亡均发生在brexu-cel输注后30天以上。7例MCL患者死于AE，其中4例患者被认为与brexu-cel无关，4例患者死于PD，2例患者死于其他原因。

研究中最常见的AE包括发热、贫血和低血压。大多数MCL患者经历了至少1次≥3级的brexu-cel相关AE（88%），其中3例患者发生5级AE。研究中未发现新的安全性信号，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率分别为6%和21%，神经系统事件的发生率为27%。CRS事件的中位发病时间和持续时间分别为4天和6天，神经系统事件的中位发病时间和持续时间分别为7天和8天。研究中未观察到与brexu-cel相关的逆转录病毒或继发性T细胞恶性肿瘤。

进一步分析显示，MCL患者在不同反应状态下，CAR-T细胞的扩增峰值无显著差异，但无反应组患者数量较少，可能影响结果的统计学意义。此外，MCL患者体内CAR-T细胞的中位峰值和曲线下面积分别为77.2细胞/µL和1021.2细胞/µL × 天，这与≥3级神经系统事件呈正相关，但与≥3级CRS无关。此外，Tom van Meerten教授指出，CAR-T细胞输注前产品中幼稚T细胞的比例（>中位数）越高，MCL患者治疗后的PFS改善越明显。

由于高风险MCL患者（如TP53突变患者）的疗效并不理想，CAR-T细胞治疗可能成为这些患者的潜在治疗选择^[5]。总体而言，ZUMA-2研究队列3的结果显示，brexu-cel细胞治疗在未接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中表现出较高的ORR和CR率，与ZUMA-2队列1（接受过BTK抑制剂治疗的患者）的结果一致。这些结果支持在R/R MCL患者（包括未接受过BTKi治疗的患者）中使用brexu-cel。

总结—新药时代下，靶向治疗和细胞免疫治疗为R/R MCL开辟新路径

在新药时代，靶向治疗和细胞免疫治疗在MCL治疗中日趋关键，尤其是针对R/R和高风险患者。现有研究表明，ASCT在首次达到CR MCL患者中的作用存在一定局限性。ECOG-ACRIN EA4151研究的初步结果显示，与单独维持治疗相比，ASCT联合维持治疗未能给已实现深度缓解（MRD阴性）的患者带来额外的生存获益。尽管如此，对于MRD阳性或高风险患者，ASCT仍显示出一定的治疗潜力，尤其在治疗后转为uMRD6的患者中，生存预后有显著改善。因此，ASCT在高风险MCL患者中的地位仍具有重要意义，但其在首次达CR患者中的治疗价值需进一步评估。

在R/R MCL的治疗中，固定疗程的靶向联合治疗方案展现了卓越的疗效。以ViPOR方案为例，研究表明该方案在初治MCL患者中实现了100%的CR率，而在R/R MCL患者中CR率为94%。相较传统治疗方案，ViPOR方案固定周期治疗MCL显著缩短了治疗时间，且未见严重的AE，展现了优异的安全性和持久的疗效。

此外，细胞免疫治疗，特别是brexu-cel，为高风险的R/R MCL患者提供了新的治疗选择。ZUMA-2研究的结果显示，在未接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中，brexu-cel治疗的ORR为91%，其中CR率为73%。该治疗在TP53突变患者中尤为有效，ORR达到100%。尽管治疗过程中出现了发热、贫血和低血压等不良反应，但未发现新的安全性信号，进一步支持了其在高风险MCL患者中的应用潜力。

综上所述，靶向治疗和细胞免疫治疗为R/R MCL的治疗提供了新的治疗思路和选择，尤其是在高风险患者群体中。未来，含新型药物的个体化治疗策略将在MCL的治疗中发挥越来越重要的作用。

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