BTK抑制剂（BTKi）已成为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的标准治疗方式，使CLL/SLL患者生存率得以明显提高。但患者无法获得深度缓解，疾病处于长期稳定控制的状态，且有部分患者因一代BTKi的安全性问题停药，或随着时间的推移出现疾病进展，严重影响其生存时间及生活质量。因此，CLL/SLL患者亟待寻找新的治药物和方案，以期尽可能地获得深度缓解，即微小残留病灶（MRD）阴性。本期分享一例奥布替尼一线治疗SLL患者的诊治过程，并特邀江苏省人民医院李建勇教授和朱华渊教授做出精彩点评。

01 一般情况

患者女，38岁。

主因“发现淋巴细胞增多5年”入院。

现病史：患者2019年体检血常规示LYM% 47.7%，之后定期随访，2021-02行PET/CT提示全身多发小淋巴结，未见明显代谢摄取增高。2021-03血常规示WBC 22.29×10⁹/L，行左腹股沟及右颈部淋巴结活检病理提示SLL，后间断复查LYM%呈逐渐增高趋势。2022-07-21查腹部超声：脾脏厚约41mm，长径约156mm，回声欠均。2022-08-24查血常规：WBC 120×10⁹/L，LYM 114×10⁹/L，Hb 97g/L，PLT 122×10⁹/L。患者出现腹胀、低热等症状，为进一步治疗入院。

既往史及家族史：无特殊。

02 辅助检查

淋巴结活检

左腹股沟淋巴结及右颈部淋巴结活检病理：非霍奇金淋巴瘤，小B细胞性。

免疫组化：CD20+，CD79a+，Pax-5+，CD3 T+，CD5 灶+，CD21 FDC网破坏，CD23 弱+/-，CD10-，Bcl-2+，Bcl-6-，IgD 灶+，C-myc-，P53 15%弱+，GATA-3-，Cyclin D1-，TdT-，CD99 弱+，Ki-67 5%-10%+，MUM-1点灶+，CD30-，CD43 弱+，CD34 血管+，EBER-。

B细胞克隆性基因重排检测发现单克隆峰。

骨髓检查

骨髓流式细胞学：异常成熟B淋巴细胞群，约占有核细胞的62.83%，表达CD19、CD23、CD200、Lambda，弱表达CD5、CD20、CD25、CD43，不表达CD3、CD4、CD8、FMC7、CD38、CD81、CD148、CD103、CD11c、sIgM、sIgD、CD79b、CD56、Kappa，细胞体积不大，符合CLL表型。

骨髓IGHV 4-39，突变率12.10%。

骨髓NGS未见明确不良预后。

FISH：13q缺失阳性，17p-、ATM、+12检测阴性。

染色体核型正常。

03 疾病诊断

SLL

04 治疗历程

2022-09起予以奥布替尼（3个月）+奥妥珠单抗（2个月，末次治疗为2022-10-07），2023-01因新冠病毒感染停药。

2023-04-19复查骨髓细胞学：粒系、红系增生明显活跃，血小板散在可见，LYM比例正常（20.8%），形态大致正常；2023-04-20骨髓病理：未见LYM%明显增高；免疫组化：CD3 散在+，CD5 散在+，CD20-，PAX5-，CD23-，LEF1-；2023-04-24骨髓流式细胞学：CLL-MRD阴性。

2023-04-24 骨髓流式细胞学

2023-05起予以奥布替尼单药维持，约1年后于2024-04-23复查外周血流式细胞学：CLL-MRD阴性。期间间断复查血常规均示三系正常。

2024-04-23 外周血流式细胞学

监测血常规变化情况

朱华渊教授点评

朱华渊教授：CLL/SLL在年轻患者中较为罕见，因此对于这一特定人群的治疗需求可能与老年患者有所不同。年轻患者通常具有更好的总体健康状况和更长的预期寿命，这可能影响治疗选择和治疗目标。年轻患者可能更倾向接受积极的治疗，以期达到长期缓解或治愈。BTKi已成为CLL/SLL的标准治疗，但需长期接受BTKi治疗，且一代BTKi存在缓解深度不足以及脱靶效应导致的安全性差、靶点抑制不稳定不完全等临床未解决的问题。因而年轻患者对于安全性更好、缓解更深的方案需求更加迫切。

新型BTKi奥布替尼，其分子结构进一步优化，提高了激酶选择性，对BTK以外的靶点作用低，临床研究中未发生≥3级心房颤动，因脱靶效应导致的≥3级出血和腹泻等不良反应发生率低，耐受性好，因不良反应导致停药的患者比例仅为4.7%~7.5%¹。一项旨在评估奥布替尼单药治疗复发或难治CLL/SLL（R/R CLL/SLL）疗效和安全性的Ⅱ期临床研究²，纳入80例患者，中位随访32.3个月时，总缓解率（ORR）达92.5%，完全缓解（CR）/伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CRi）率为26.3%。相较于其他BTKi，奥布替尼治疗R/R CLL/SLL时，可获得高缓解率，疗效更佳，可作为更好的BTKi用药选择。安全性方面，大多数不良反应为轻度至中度，未观察到发生房颤或继发恶性肿瘤的病例，未观察到≥3级高血压的病例。

该例患者为年轻没有高危因素的SLL患者，一线接受奥布替尼联合奥妥珠单抗2月余，后单药维持，用药后7个月获得了MRD阴性，后续继续奥布替尼单药维持1年，仍能保持MRD阴性，深度缓解持续，且治疗期间耐受性可，未见明显血液学毒性，未发生严重不良反应。该病例提示对于没有高危因素的SLL患者，早期奥布替尼联合短疗程的奥妥珠单抗可更早获得深度缓解，随后单奥布替尼单药维持仍能保持缓解深度，可见“双奥方案”是一种安全有效的治疗选择，有望为该部分患者带来潜在治愈可能。

李建勇教授点评

李建勇教授：新型靶向药物的研发和上市改变了CLL/SLL的治疗模式，多项临床研究表明，BTKi可明显改善CLL/SLL患者的生存率，特别是对于年轻的患者，一线治疗应尽可能地追求深度缓解，治疗结束时达到MRD阴性的患者生存期更长。

新一代BTKi奥布替尼的出现，为该部分患者带来新的治疗选择。临床试验显示，在CLL患者中，传统BTKi联合抗CD20单抗并未增强抗肿瘤作用³，而奥布替尼治疗后CR率高，且在基础实验中证实，其与抗CD20单抗联用，不抑制其抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，并且有协同抗肿瘤的作用。基于此，研究者开展了cwCLL-001研究⁴以评估奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）一线治疗CLL的疗效，共入组25例患者。结果显示，19例患者完成了3个周期的OFCG治疗，75%的患者达到外周血MRD阴性，57.9%的患者达到骨髓MRD阴性，ORR和CR率分别为100%和38.9%。16例患者完成了6个周期治疗，其中14例可评估的患者在第4-6周期内均获得了更深层次的缓解，外周血MRD阴性率和骨髓MRD阴性率分别为100%和85.7%，ORR和CR率分别为100%和57.1%。

该患者一线奥布替尼治疗复查骨髓流式细胞学MRD阴性，获得深度缓解，约1年后查外周血MRD仍为阴性，这不仅表明奥布替尼单药可获得MRD持续阴性，也提示我们MRD阴性是否可作为停药的标志，未来是否有望依据持续MRD阴性指导患者停药，为未来的临床实践提供了新的思考，也提示对于年轻患者，可能仅与抗CD20单抗联合使用也能获得深度缓解。

期待未来奥布替尼可在真实世界更多应用，为更多的CLL/SLL患者带来更深的缓解、更佳的生存获益及更高的生活质量。