感染是多发性骨髓瘤患者死亡的主要原因之一，采取有效的措施预防感染尤为重要。疫苗接种可使处于免疫抑制状态的骨髓瘤患者自身的免疫系统对病原体敏感，可能是控制感染风险的合理方法。2021年1月，由欧洲骨髓瘤网络(EMN)撰写的关于多发性骨髓瘤疫苗接种建议共识于《Leukemia》上顺利发表。

简介

疫苗接种是挽救数百万人生命的最成功医学干预措施之一。由于多发性骨髓瘤疾病固有的免疫抑制以及治疗的免疫抑制作用，导致感染风险增加，接种疫苗对多发性骨髓瘤患者尤其重要。因此，应尽可能采取适当的措施，使多发性骨髓瘤患者针对常见病原体，如流感病毒、肺炎球菌、带状水痘病毒等，以及那些经常可能对多发性骨髓瘤患者造成重大风险的细菌和病毒(流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌和肝炎病毒)时，可激活有效的免疫反应。在接受移植，特别是异体移植后的多发性骨髓瘤患者抗体效价显著下降，从而需要更广泛的疫苗接种。骨髓瘤患者对疫苗接种的反应通常不如一般人群强烈，因此要求检测接种后抗体效价和/或重复接种疫苗。本文整理了关于多发性骨髓瘤疫苗接种的现有资料，为临床实践提供指导建议。

1.多发性骨髓瘤的免疫抑制

有效的抗感染防御需要抗原识别、抗体应答、细胞防御和体液(如补体)之间复杂的相互作用。针对常见病原体的抗体抑制作用在MGUS患者中有相关记录，在多发性骨髓瘤患者，特别是在疾病活动性患者中表现得更为明显。不同程度的淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，吞噬和细胞内杀伤功能受损，可使免疫功能失调进一步加重。骨髓瘤的治疗常常会导致细胞减少和免疫抑制，并可能导致粘膜屏障的显著破坏。在大多数确诊高龄患者中，由于抗体和细胞应答受损，可能会增加免疫缺陷。

2.病毒

流感病毒：通常通过飞沫和接触传播。在出现症状之前和期间均可能具有传染性。流感病毒细胞膜上表达的血凝素和神经氨酸酶是疫苗的重要靶点，前者介导病毒与靶细胞结合并进入其基因组，后者促进与靶细胞结合并从感染细胞中释放子代病毒。因流感病毒具有高度突变活性，需要每年对疫苗组成进行适应性调整。三价流感疫苗包括两种甲型流感血清和一种乙型流感血清。四价疫苗包括第二种甲型流感血清。虽然暴露于活流感病毒会产生强烈的CD4 T细胞效应应答，但疫苗通常会引起较差的细胞免疫。临床研究表明，大约70-80%的恶性肿瘤患者接种疫苗后会发生血清转化，一项针对2275名恶性肿瘤患者的回顾性研究显示，接受不同类型流感疫苗的肿瘤患者的死亡率显著降低，尽管数据有限。但在骨髓瘤中，20年前发表的一项研究报告了流感疫苗的不良反应。在另一项对实体瘤和血液恶性肿瘤的研究中，27%的患者获得了保护性效价，在第二次加强后，却没有进一步升高。本共识建议所有MGUS、SMM和多发性骨髓瘤患者、其家属和护理人员接种三价流感疫苗和四价流感疫苗。世界卫生组织(WHO)、美国疾病控制与预防中心(CDC)和NCCN也均支持免疫功能低下的患者接种流感疫苗。接种疫苗的时间应在治疗开始前和新的流感季节开始前，或在治疗结束后对骨髓瘤治疗有深度缓解的时间内进行。

水痘带状疱疹病毒(VZV)：接受蛋白酶体抑制剂、Dara、大剂量马法兰后自体干细胞移植(ASCT)和高剂量糖皮质激素治疗的患者发生VZV再激活的风险更高。潜伏在感觉神经节中的病毒会重新激活，病毒沿着轴突向下扩散到由感觉神经节支配的皮肤区域，引起炎症、水泡和疼痛。由减毒疱疹病毒组成的疫苗虽然在骨髓瘤患者中是安全活效的，但通常不推荐用于经常免疫系统受损的多发性骨髓瘤患者。VZV失活可阻止任何潜在的再感染风险。最近的一项随机研究发现，VZV减毒活疫苗在多数人群中具有活性，其中约45%的骨髓瘤患者接受了自体干细胞移植，在2.3-2.4年随访期间，疫苗接种显著降低了VZV再活化和疱疹后并发症。另一种新的重组VZV糖蛋白E疫苗可降低97%普通中老年人群VZV重新激活的风险，并具有良好的耐受性。与VZV减毒活疫苗相比，使用重组VZV糖蛋白E疫苗具有更为积极的作用。本共识推荐患者应间隔2-6个月接受两次疫苗，同时应辅以阿昔洛韦或万昔洛韦常规预防，以进一步降低风险。这在接受蛋白酶体抑制剂或抗CD38抗体的患者中尤为重要。

甲型肝炎病毒：建议前往流行地区(东南亚、地中海国家、非洲、中南美洲)旅行的非免疫患者接种灭活甲型肝炎疫苗，应至少间隔6个月接种两次。

乙型肝炎病毒：计划接受蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、大剂量地塞米松、单克隆抗体和/或干细胞移植治疗的患者应通过HBs-Ag和抗-HBc抗体检测来筛查是否患有乙型肝炎。如果HBs-Ag阴性和抗HBc阳性，患者应进行乙肝DNA检测。对于没有乙肝感染证据的患者，无需采取进一步行动，除非患者生活在或前往乙型肝炎流行地区，或有慢性乙型肝炎伴侣的患者。对于这类人群，建议接种乙肝疫苗。在HBs-Ag阳性和/或乙肝DNA阳性的情况下，抗病毒治疗应与抗骨髓瘤治疗同时进行。

丙型肝炎病毒：丙型肝炎病毒感染的骨髓瘤患者目前还没有可用的疫苗，应接受抗病毒药物治疗。

麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)病毒：大多数发达国家的卫生保健系统会定期提供麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)疫苗接种，尚无报告表明多发性骨髓瘤患者比普通人群更容易发生上述病毒引起的临床相关疾病。

3.细菌

肺炎链球菌：是肺炎、中耳炎、血液感染(包括败血症和细菌性脑膜炎)的主要原因。IgG合成降低、吞噬功能受损、细菌清除缺陷和高龄患者发生肺炎链球菌感染的风险增加。肺炎链球菌疫苗目前已在普通人群以及MGUS、SMM和MM患者中进行了评估。在普通人群中，PCV13和PPSV23疫苗菌能预防肺炎球菌感染，多发性骨髓瘤患者如果以前没有接种过PCV13疫苗，应接种PCV13疫苗，然后在2个月甚至更长时间间隔后再接种PCV23。PPSV23疫苗应每隔5年重复接种一次，但PPSV23增强后的抗体应答可能低于初次接种后。

流感嗜血杆菌：是一种常见的革兰氏阴性人类限制性病原体，经常定植于鼻咽部。可以引起局部感染，如中耳炎和鼻窦炎，在突破上皮屏障后，它可以导致侵入性疾病，包括肺炎、脑膜炎和败血症。超过50%的MM患者缺乏保护性抗流感嗜血杆菌(Hib)抗体。 所有无脾症患者均推荐接种流感嗜血杆菌疫苗，MM患者也应考虑接种流感嗜血杆菌疫苗，尽管有关临床疗效数据有限。

脑膜炎球菌：免疫球蛋白水平低、补体缺乏、无脾和多发性骨髓瘤是脑膜炎球菌感染的公认的危险因素。针对血清型A、C、Y、W-135提高免疫原性的四价荚膜多糖结合疫苗和针对血清型B的蛋白型荚膜无多糖重组疫苗可供临床使用。

白喉、百日咳、破伤风和小儿麻痹症：总的来说，骨髓瘤患者对这些病原体的免疫信息很少，但建议在异体移植后患者接种。

多发性骨髓瘤患者的疫苗接种建议如下表所示。

4.自体和异体移植

针对肺炎球菌、嗜血杆菌和麻疹等各种病原体的抗体在自体移植后会减少，在异体干细胞移植后则减少更为显著。移植患者有更高的病毒再激活和更严重的病毒感染风险。NCCN指南关于自体和异体干细胞移植患者的推荐见下表所示。患者应接种儿童早期接种的疫苗，以及肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌、流感和重组VZV疫苗。由于异体移植后免疫应答较差，大多数病原体应在短期内(4周间隔)重复接种。

5.单克隆抗体，T细胞偶联物(BiTEs)，CAR-T细胞

小部分接受Dara治疗的RRMM患者与未接受Dara治疗的患者相比，对PCV13和PPSV23、流感嗜血杆菌和季节性流感的免疫应答相似。接受BiTEs或CAR-T细胞治疗的患者通常都经过了严重预处理，骨髓储备严重受损，抗感染免疫反应长期受损。在开始抢救治疗前，患者应接种所有疫苗(如流感、VZV和肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌疫苗)。

6.家庭成员、患者密切接触者和卫生保健工作者

与患者密切接触的人群也应接种疫苗，尤其应接种流感疫苗，65岁或以上的人群应接种肺炎球菌疫苗。此外，卫生保健工作者也应接种乙型肝炎疫苗，并定期接种流感疫苗。

7.禁忌症、预防措施和副作用

免疫功能受到严重抑制的患者不应接种活疫苗。骨髓瘤患者，如果没有持续良好控制的缓解，则被认为是免疫抑制，也不适合接种活疫苗。在之前接种疫苗后出现严重过敏反应的人群也应停止接种疫苗。对于患有未控制疾病、持续感染或其他急性疾病的患者，应推迟接种疫苗。目前疫苗的耐受性通常良好。但在注射部位可能会发生局部反应，如局部发红、肿胀、疼痛和罕见硬结等。每次注射后，这种反应可能会加重。极少数情况下，会出现发烧、发冷、疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛等反应。

讨论

感染是多发性骨髓瘤死亡的第二大原因，优化预防感染的措施至关重要。疫苗接种是医学届最伟大的成就之一，是多发性骨髓瘤患者的有效预防策略。正在进行的研究逐步加速了转基因VZV疫苗的开发，预计在不久的将来，其他疫苗的有效性和安全性将进一步提高。本共识总结了骨髓瘤患者可能通过接种疫苗预防感染的风险、现有的疫苗应用及其优点和局限性，为临床实践提供指导和建议。

参考文献：

1. Ludwig H,et al. Recommendations for vaccination in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia. 2021 Jan;35(1):31-44.