请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

【药品名称】

通用名称: 白消安注射液

英文名称: Busulfex (Busulfan Injection)

商品名称: 白舒非

【成份】

主要成分：1，4-丁二醇二甲磺酸酯

分子式： C6H14O4S2

分子量：246.29

辅料：二甲乙酰胺、聚乙二醇 400

【适应症】

本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

【用法用量】

本品应通过中心静脉导管给药，每 6 小时给药一次，每次持续滴注 2 小时，连续 4 天，共 16 次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。

苯妥因使白消安的血浆 AUC 下降 15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆 AUC 升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。

如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度见“药物相互作用”）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。

按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。

在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为 0.8 mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每 6 小时给药一次连续 4 天（共 16 次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高 cm，体重 kg）:

IBW（kg，男性） = 50 + 0.91 × （身高 cm-152）

IBW（kg，女性） = 45 + 0.91 × （身高 cm-152）。

校准的理想体重（AIBW）公式为: AIBW = IBW + 0.25 × （实际体重-IBW）。

在骨髓移植前 3 天，本品第 16 次给药之后 6 小时，给予环磷酰胺，剂量为 60 mg/kg，每次静注 1 小时，每天一次共 2 天。

【禁忌】

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

【注意事项】

1. 一般注意事项：

血液系统：使用推荐量本品时, 深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者, 是否存在局部或系统性感染以及出血症状, 应经常监测患者的血液系统状态。

告知患者：应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。

实验室检查：接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生），应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后 28 天。

肾功能不全：未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。

肝功能不全：尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。

其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。

2. 重要注意事项

本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。 以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。

血液系统：在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制，见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。

本品临床试验中，100% 的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至 0.5 × 109/L 以下，发生的中位时间为移植后 4 天。当大多数患者预防性应用 G-CSF 后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后 13 天。98% 的患者中，发生血小板减少（血小板<25，000/mm3或需要输血小板）的中位时间为移植后 5-6 天。69% 的患者发生贫血（血红蛋白低于 8.0 g/dL）。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。

神经系统：在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫（1/42）。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后 36 小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其它可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。

肝：现有文献提示，白消安的 AUC 值（血浆浓度-时间曲线下面积）过高时（>1，500μM·min），可能与肝静脉闭塞症（HVOD）发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于 3 周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生 HVOD 的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD 发生于 8.2%（5/61）接受本品治疗的患者，其中 2 例为致死性的（2/5，40%）。在此临床试验中，按 Jone’s 标准诊断 HVOD（高胆红素血症，以及下述三项中的 2 项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过 5% 或腹水）。文献报道的随机对照试验中，HVOD 的发生率为 7.7-12%。

心脏：有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞填塞发生（8/400 或一系列患者中的 2%）。这 8 名儿童中 6 名死亡，另 2 名因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。

肺：长期应用白消安治疗的一个罕见但严重的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的平均发生时间为治疗后 4 年（4 个月-10 年）。

致癌，致突变及对生育能力的影响：白消安是一种致突变原和诱裂原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体异常，在体内试验（大鼠、小鼠、仓鼠和人类）以及体外试验（啮齿类和人类细胞）均有报道。白消安的静脉给药（48 mg/kg，以 12 mg/kg 每二周一次的方案用药，或按 mg/m2计算给予本品总量的 30%），可增加试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。一项研究中，243 名支气管肺癌患者在手术切除后，给予白消安作为辅助治疗的一部分；结果在 19 名发生全血细胞减少的患者中，有 4 名发生了急性白血病。在口服白消安治疗后 5-8 年，可在临床观察到白血病的发生。推测白消安是一种人类的致癌原。

因慢性髓性白血病而长期小剂量服用白消安的绝经前妇女，常常发生卵巢功能抑制和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失，并在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。在人类男性患者中，也有用药后不育、无精症和睾丸萎缩的报道。

本品的溶剂 DMA 也可能影响生育。给大鼠 0.45 g/kg/d 的 DMA（按 mg/m2算，相当于本品每日推荐剂量中所含 DMA 的 44%），连用 9 天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射 DMA2.2 g/kg（按 mg/m2算，相当于本品中所含 DMA 的 27%），结果导致 100% 试验仓鼠的妊娠中止。

应用时的注意事项

与其他细胞毒性化合物一样，在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套，因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜，请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。

本品为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可，非胃肠道药品在给药前，应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的安瓿瓶中发现颗粒物质，则此药不能使用。

静脉注射液的制备：

本品在使用前必须稀释，稀释液选用 0.9% 氯化钠注射液 USP（生理盐水）或 5% 葡萄糖注射液 USP（D5W）。溶剂量应为本品原液体积的 10 倍，以保证白消安的终浓度约为 0.5 mg/mL。以下举例计算 1 名体重 70 kg 患者的用药剂量：

（70 kg 患者） × （0.8 mg/kg）÷（6 mg/mL） = 9.3 mL 本品（总剂量 56 mg）

为制备输注用溶液，将 9.3 mL 本品加入 93 mL 溶剂中（生理盐水或 D5W），计算如下：

（9.3 mL 本品） × （10） = 93 mL 溶剂

93 mL 溶剂中加入 9.3 mL 本品，则白消安终浓度为 0.54 mg/mL：

（9.3 mL × 6 mg/mL÷102.3 mL = 0.54 mg/mL）

所有步骤均要求严格无菌操作，穿戴手套和防护服时最好使用直立式层流安全罩。

禁止将本品注入不含生理盐水或 D5W 的静脉输液袋或大容量注射器中。切记始终是将本品加入溶剂，而不是将溶剂加入本品。颠倒若干次以彻底混合均匀。不要使用聚碳酸酯注射器以及带有聚碳酸酯滤器的针头。

应使用输液泵输注本品稀释溶液。设定输液流速，在 2 小时中将规定量的本品输完。在每次输药前后，用大约 5 ml 的 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液冲洗输液管道。不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液。警告：未试验过本品的快速输注，且不推荐快速输注。

稳定性： 包装所示有效期前，于 2 ℃ -8 ℃ 冷藏的未开启的本品均为稳定的。

以 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液稀释的本品稀释液，可在室温下（25 ℃ ）稳定保存 8 小时，但输注必须在这一时限内完成。以 0.9% 氯化钠注射液 USP 稀释的本品稀释液可在冷藏（2 ℃ -8 ℃ ）条件下稳定保存 12 小时，但输注也必须在这一时限内完成。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：

给予妊娠妇女白消安治疗，可能损害胎儿。若在妊娠期间用药，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和异常包括体形、体重增长和肌肉骨骼系统的显著变化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。溶剂 DMA，给予妊娠妇女时也可损害胎儿。

大鼠中，在胎儿器官形成阶段给予 DMA400 mg/kg/d（按 mg/m2计算，大约为本品每日剂量中所含 DMA 的 40%），引起显著的发育异常，最突出的异常包括：全身性水肿，腭裂，脊柱发育异常，肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。

关于白消安或 DMA 在妊娠妇女中的应用，尚无充分的严格对照研究资料，若在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者该药对胚胎的可能危害。 应告诫可能怀孕的妇女，在使用该药期间避孕。

哺乳期妇女：

尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌，而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性，所以应权衡该药对哺乳期妇女的重要性，以决定是终止哺乳抑或终止用药。

【药理作用】

本品为强效/的细胞毒性`药物，可引起^深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂，其-四碳烃链的相对末端连接有 2 个不稳定磺化甲烷基团。

在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使 DNA 烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由 DNA 损伤引起的。

【药代动力学】

项包括 59 名患/者的前瞻性`试验，以本品—环^磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处-理方案，研究了本品的药代动力学。每 6 小时给药一次，剂量为 0.8 mg/kg，4 天共给药 16 次。59 名接受本品的患者中有 55 名（93%）的 AUC 值维持在目标值以下（＜1500μM·min）。

表 3：白消安注射液输注后（0.8 mg/kg，N = 59）的稳态腰带动力学参数

本品具有稳定的药代动力学特点，这表现在第 9 和第 13 次给药药物稳态 Cmax的可重复性及这一参数很低的变异系数。

分布、代谢和排泄

本品分布、代谢和清除的研究还未进行过，但有相关的口服白消安文献资料。此外，对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用” 。

分布：白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等，其与血浆成份，主要是白蛋白的不可逆性结合率，估计在 32.4±2.2%，这与白消安活化的亲电子特性有关。

代谢：白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S 转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。

排泄：14C 标记的白消安用于人体后，48 小时中约有 30% 的放射活性从尿中排出，而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成，或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2012-03-26

【修改日期】

2015-07-06