全球血液学领域最大规模的国际盛会——美国血液学会(ASH)第63届年会已于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大举行。ASH年会中多项重磅研究和最新结果的公布极大地推进了血液学领域的发展，为促进临床医生血液系统疾病的诊疗水平提供了学术交流机会。

恰逢其时，紧跟国际热点，聚焦弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及免疫治疗前沿，医脉通诚邀胡豫、景红梅教授分享CD20/CD3双特异性抗体(BsAbs)Glofitamab在侵袭性淋巴瘤(aNHL)领域的应用前景，以飨读者。

重点内容

· CD20/CD3作为最具前景的复发或难治(R/R)侵袭性B细胞淋巴瘤双抗靶点组合之一，国内外多款药物处于在研阶段，其中Glofitamab在中国开发进展最快，注册临床研究已在进行中。

· 今年ASH会议上，Glofitamab在aNHL领域的进展备受关注，单药治疗、联合轻化疗或化疗方案治疗R/R aNHL患者的临床研究数据令人鼓舞，一线治疗也正在布局。

· Glofitamab在中国已开展两项研究，并获得CDE突破性疗法认定：I期GLOSHINE研究、III期STARGLO研究，中国研发与全球同步，有望更早惠及中国患者。

即用型免疫疗法笃行不怠，CD20/CD3双特异性抗体Glofitamab脱颖而出

上世纪90年代以来，抗CD20单抗利妥昔单抗彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式。20年后，细胞工程化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法被批准用于侵袭性B细胞淋巴瘤的三线治疗或其他血液肿瘤治疗。随着人们对肿瘤免疫机制的不断深入了解，aNHL领域有许多即用型免疫疗法也正处于迅速发展阶段。双特异性抗体作为新型的即用型免疫疗法，对包括CAR-T治疗后复发在内的R/R aNHL患者具有明显疗效，并且能规避定制化产品面临的挑战1。

CD20/CD3作为淋巴瘤治疗最具前景的双抗靶点组合之一，在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤领域中在研的双抗包括Glofitamab、Mosunetuzumab、Epcoritamab和Odronextamab等，其中中国开发进展最快的是Glofitamab，一种IgG1样全人源化、Fc段沉默处理、具有独特2：1结构的CD20/CD3双特异性抗体，可同时与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。与不含有Fc段的CD19/CD3双特异性T细胞衔接器(BiTE)Blinatumomab不同，含有Fc段的CD20/CD3双特异性抗体Glofitamab具有更长的半衰期，更符合临床常规给药需求，在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤中具有提升缓解率、保证临床应用良好安全性的潜力1。

图1 aNHL领域定制化细胞工程和即用型免疫疗法的发展前景

侵袭性淋巴瘤领域，Glofitamab斩获佳绩

今年ASH会议上，Glofitamab在aNHL领域的进展备受关注，多种用药方案表现出色：单药治疗、联合轻化疗或化疗方案治疗R/R aNHL患者的临床研究数据令人鼓舞。此外，Glofitamab联合方案的一线治疗也已经开始在DLBCL领域布局，以期未来提供更多治疗方案选择。

以小博大，“Chemo-free”Glofitamab单药治疗或成全新选择

NP30179研究(NCT03075696)2是一项I/II期剂量递增/扩展研究，共纳入258例R/R NHL患者，既往中位治疗线数是3(1-13)。中位随访时间超过13个月，在175例疗效可评估的aNHL患者中，奥妥珠单抗预处理后给予Glofitamab单药固定疗程治疗显示出高水平的抗肿瘤活性，展现出高缓解率和持久的深度缓解：推荐II期试验剂量(RP2D：2.5/10/30mg)的缓解程度最高，客观缓解率(ORR)为78.6%，其中完全缓解(CR)率达71.4%;CR的中位持续时间尚未达到，获得CR在随访12个月后72.5%仍处于持续CR状态，获得缓解的患者(n=94)的中位持续缓解时间(DoR)为29.4个月(95%CI：6.0‒NE)。这一数据集是迄今为止关于CD20/CD3双特异性抗体最大的DoR数据集。

图2 Glofitamab单药治疗aNHL的缓解率

NP30179研究aNHL队列中入组的套细胞淋巴瘤(MCL)患者中有69%既往接受BTK抑制剂治疗失败，在可评估的21例R/R MCL患者中，ORR为81.0%，完全代谢缓解(CMR)率为66.7%。虽然大多数既往接受BTK抑制剂治疗失败，但是这些患者的缓解率与未经BTK抑制剂治疗的患者缓解率相当3。

图3 Glofitamab单药治疗R/R MCL的缓解率

在安全性方面，研究证实Glofitamab治疗aNHL患者是安全可控的，未检测到新的安全性信号。最常见的不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)(58.9%)，CRS时间大多轻微(1-2级)，主要局限于第1周期和第2周期。4例发生Glofitamab相关神经系统不良事件均不严重，且在临床截止日期时恢复2。

强强联合，“Chemo-light”Glofitamab+Pola创新联合方案

NP39488研究4是一项Ib/II期剂量递增和扩展研究，共纳入59例R/R DLBCL成年患者，大多数为高危、和/或对既往治疗难治的患者。在49例可进行疗效评估的患者中，Glofitamab+Polatuzumab Vedotin(简称Pola)联合治疗展现了较高的缓解率，且在转化型滤泡性淋巴瘤(trFL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)中也观察到较多例患者缓解(trFL：ORR 8/11、其中CR 7例;HGBCL：ORR 5/8，其中CR 4例)。虽然至今随访时间比较有限，但是中位3.7个月，23/25例至数据截止时间仍持续CR。Glofitamab+Pola联合方案未检测到新的安全信号，安全性与单药一致，支持进一步开展验证性研究。

图4 Glofit+Pola治疗R/R DLBCL的缓解率

不止于复发难治，Glofitamab探索更多DLBCL一线联合方案

NP40126研究(NCT03467373)5是一项正在进行的Ib期研究，一线DLBCL安全性试验初步结果已经显示具有可耐受的安全性。研究共纳入26例初治DLBCL患者接受Glofitamab-R-CHOP治疗，中位年龄为68岁，Ann Arbor分期III/IV期，其中46.1%的患者是中高危患者。在可接受评估的9例患者中，CMR率为89%(8/9)，DoR目前尚未达到(范围:1-12)，CRS发生率极低且无神经毒性不良事件，因此可能适用于门诊环境。研究仍在开展中，期待未来能有更多详实的研究数据公布。

表1 Glofit+R-CHOP在一线DLBCL的缓解率

表2 安全性结果

COALITION研究(NCT04914741)6是一项在澳大利亚开展的开放标签、多中心Ib/II期研究，旨在评估Glofitamab联合化疗(R-CHOP或Pola-R-CHP)治疗年轻高危DLBCL一线治疗的安全性和初步疗效。入组的主要标准是：18-65岁、诊断为DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤(HBGL)、具有高风险特征(IPI≥3或NCCN-IPI≥4或存在DHL/THL)、未经治疗或仅接受过1周期的R-CHOP治疗，ECOG评分0-3。患者将在第1个周期接受R-CHOP治疗，随后进行5个周期的联合诱导治疗和2个周期的Glofitamab单药巩固治疗。目前该研究正在招募中，Glofitamab能否继续锦上添花，这一研究值得期待。

*Pola-R-CHP：Pola联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松;R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

图5 COALITION研究设计

Glofitamab中国研发与全球同步，有望更早惠及中国患者

Glofitamab主要聚焦在aNHL尤其是DLBCL领域进行探索，在中国将以Glofitamab单药治疗3L+DLBCL首发，未来通过联合其他化疗或Pola等创新组合方案探索前线人群治疗获益，通过扎实的临床探索和循证依据逐步为更多中国患者提供新的治疗选择，目前已有两项临床研究在华启动，且于2021年8月7日被CDE正式授予突破性疗法认定(BTD)，适用于其单药治疗经两线或多线系统治疗后的R/R DLBCL成人患者，包括DLBCL-NOS、HGBCL、trFL和原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)，有望更早惠及中国DLBCL患者。

GLOSHINE研究(CTR20202232)7是一项I期、开放性、中国多中心单臂研究，旨在评估既往两线或以上系统治疗失败的R/R DLBCL中国患者(包括DLBCL-NOS、HGBCL、trFL和PMBCL)接受单次奥妥珠单抗预处理后接受Glofitamab单药治疗的药代动力学、安全性、耐受性和有效性。

图6 中国I期GLOSHINE研究设计

STARGLO研究(NCT04408638)8,9是一项III期、开放标签、随机的全球多中心试验，中国患者作为重要的入组人群，共计10家研究中心参与其中，研究旨在评估Glofitamab联合吉西他滨+奥沙利铂(Glofitamab-GemOx)和R-GemOx在既往接受≥1线系统治疗的R/RDLBCL患者中的安全性和有效性。两组按照随机2：1分组，分别接受最多8个周期的Glofitamab-GemOx治疗或R-GemOx，Glofitamab组随后再接受最多4个周期Glofitamab单药治疗，研究的主要终点是总生存期(OS)。

图7 全球III期STARGLO研究设计

大咖点评

胡豫教授：作为免疫治疗领域的热点，双特异性抗体的开发一直备受关注。自从概念首次被提出，双特异性抗体技术至今已发展六十余年，靶向CD20/CD3的双特异性抗体也日渐成熟，成为侵袭性淋巴瘤领域最感兴趣的研发方向之一。今年ASH会议公布的CD20/CD3双特异性抗体Glofitamab最新进展，进一步彰显出双特异性抗体在侵袭性淋巴瘤领域中的不俗实力，有望为更多患者提供新的治疗选择。目前，Glofitamab在中国R/R DLBCL人群中正在开展两项临床研究，逐步探索在三线及二线复发难治患者中的应用前景，华中科技大学同济医学院附属协和医院正在参与其临床III期STARGLO研究，期待Glofitamab能继续丰富临床治疗用药的排兵布阵，惠及更多中国DLBCL患者。

景红梅教授：随着抗体工程技术的进步，靶向多个抗原结合位点的双特异性抗体被开发并进入临床研究阶段。在Glofitamab单药治疗R/R aNHL的初步结果已经展现了Glofitamab在提高缓解率和延长缓解持续时间上的出色成绩，且安全性可控。从ASH最新的进展来看，Glofitamab的多种创新联合方案正在侵袭性淋巴瘤领域布局，Glofitamab+Pola二者的药物作用机制独特且互补，两药的毒性特征几乎没有重叠，在Ib/II期研究中显示出与单药方案一致的安全性，相信未来Glofitamab的应用前景会十分广阔，期待更多研究数据的公布，拓展更多临床适应症，为血液肿瘤患者提供更加安全有效的治疗选择。