多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。目前，MM患者仍不可避免地会面临复发/难治（RR）的困境，且该疾病尚无法治愈。为改善患者预后，优化MM的规范性管理，本期《MM患者更优预后、更长生存，始于VGPR》系列报道将聚焦MM患者治疗达≥非常好的部分缓解（VGPR）的重要性，以及新一代蛋白酶体抑制剂（PI）卡非佐米的疗效及安全性。

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新药时代，MM患者疗效应至少达VGPR。VGPR与更长的无进展生存期（PFS）、更好的生活质量、更低的经济负担、更精准的患者分层息息相关。

ASPIRE研究中，新一代PI卡非佐米治疗RRMM患者，≥VGPR率近70%¹。

RRMM患者预后较差，≥VGPR的实现至关重要

近十年来，新型靶向治疗的应用显著提高了MM患者的生存率。然而，对于大多数MM患者而言，复发或进展的发生不可避免，且随着治疗线数的后移，患者缓解率逐渐降低，一项纳入4997例MM患者的真实世界调查显示，随着治疗线数的后移，患者缓解率逐渐降低，中位PFS逐渐缩短²。目前，多次复发患者的治疗以提高患者的生活质量为主要目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解³。因此，如何提高RRMM患者的PFS成为目前大众关注的焦点，从患者缓解和生存的关系来看，缓解深度与生存期关系密切，其中VGPR是MM疗效评价的重要指标之一，而高质量缓解（≥VGPR）与更低的早期复发风险相关⁴，患者达到≥VGPR有望实现长期的疾病控制，从而延长生存。除了与更长生存期相关，≥VGPR还可用于患者的精准分层：在微小残留病灶（MRD）评价中考虑VGPR患者，或可增加基于MRD缓解进行患者分层的准确性⁵。目前临床追求最佳疗效和更深度的缓解，但在MRD时代，仅以CR为前提可能造成MRD数据缺失，有一定局限性⁵。

在真实世界中，由于体能状态一般、经济条件受限等原因，RRMM患者通常较难经传统药物治疗后达到MRD阴性或完全缓解（CR）状态。不过，新药的研发与应用，使得大部分患者疗效可达到VGPR。目前走进临床的新药有新一代PI和免疫调节剂、单抗类药物、小分子药物等。在上述众多新药中，卡非佐米作为新一代PI选择性共抑制β2+β5，对蛋白酶体具有高选择性⁶，其联合方案显著改善了RRMM患者的高质量缓解率和生存，为RRMM患者带来了新希望，在ASPIRE研究中，患者仅应用18个周期卡非佐米治疗后，≥VGPR率达69.9%。

RRMM患者的挽救治疗选择需要仔细评估可能实现的临床益处和可能对患者健康相关生活质量产生负面影响的治疗的潜在毒性⁷。而一些靶向治疗药物需要长期持续用药，而治疗时长的延长，不仅会增加患者的经济负担，还可能带来潜在毒性。虽然大部分药物长期应用的目的是为达到更深缓解，但由于经济因素或患者体能状态的影响，个别患者仅达部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后就终止了治疗。但有研究指出，相较疗效评价为疾病进展（PD）和SD患者，达到≥VGPR的MM患者每月平均成本更低，且需住院的患者比例更低（11~16 vs 27~28%）⁸。

因此，为了有效改善RRMM患者的预后和生存，可以将患者达到VGPR作为起始点和重要切入点。以达到VGPR为开端，能够为患者带来更多的治疗信心，使其更积极地配合后续的治疗过程，形成一个良性的治疗循环。

KRd方案治疗R/R MM，近七成患者达≥VGPR

01研究设计

ASPIRE研究1筛选了既往接受过1-3次治疗的RRMM患者，随机1:1接受卡非佐米联合来那度胺和地塞米松方案（KRd）与来那度胺联合地塞米松方案（Rd）治疗18个周期。主要终点为中位PFS，次要终点为总生存（OS）率、健康相关生活质量、≥VGPR率等。

02研究结果

共纳入792例RRMM患者，两组患者基线特征均衡。KRd组和Rd组的中位随访时间分别为32.3个月和31.5个月。本研究达到了主要终点：KRd方案可显著提高患者PFS，KRd组和Rd组中位PFS分别为26.3个月和17.6个月（P=0.0001）（图1）；中位随访67.1个月，KRd组的中位OS为48.3个月，优于Rd组的40.4个月（P=0.0045）⁹。且所有预先定义的亚组中，均观察到KRd在PFS方面的获益（表1）。在18个治疗周期中，KRd组患者健康相关生活质量得到了显著提升（P<0.001）。KRd组患者总缓解率（ORR）显著优于Rd组，分别为87.1%和66.7%（P<0.001）；KRd组≥CR率、≥VGPR率均得到了显著提高，≥CR率分别为31.8%和9.3%（P<0.001），≥VGPR率分别为69.9%和40.4%（P<0.001），且安全性可控。

图1 KRd组与Rd组患者的PFS

表1 KRd组与Rd组各亚型患者间的PFS风险比

03研究结论

对于RRMM患者，KRd方案可显著提高患者≥VGPR率的同时延长了患者PFS，且具有良好的风险-效益特征。

小结

随着新药、新疗法的不断涌现，MM患者的整体预后已经得到显著改善。但是由于MM遗传学特征具有高度不稳定性，大多数患者尤其是多线复发的患者预后仍然较差，亟需寻求全新作用机制的药物或与新药联合使用，以提升RRMM患者疗效、延长患者的生存。目前RRMM患者的治疗以提高患者的生活质量为主要目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。高质量缓解（≥VGPR）是重要的临床疗效指标，达到≥VGPR有望延长患者生存和提高患者生存质量。无论是新诊断还是复发的MM患者，在新药时代，治疗目标至少需要达到≥VGPR，在可耐受的情况下，追求MRD持续阴性，以期获得更长生存和更佳获益。

ASPIRE研究结果提示：KRd方案治疗仅18周期后可达RRMM治疗目标，在改善患者健康相关生活治疗的同时，显著提高患者≥VGPR率和延长PFS。自2022年卡非佐米在中国商业化上市，并于2023年进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》以来，国内卡非佐米的可及性大大提升，为中国MM患者治疗达≥VGPR提供了极大便利。