前，我国已上市了多种新冠抗病毒治疗药物，主要包括小分子抗病毒药物和中和抗体，然而随着这些新药的快速上市，我们是否对这些药物的临床疗效都有了清晰了解呢?在本期内容中，我们将结合这些药物的主要临床研究结果，为大家提供一个更加确切的解答。

本篇要点一览

❖ 面对新冠病毒不断变异，小分子抗病毒药物相比中和抗体的整体疗效确切

❖ 目前国内上市药物中，仅Paxlovid和Molnupiravir有减少重症和死亡方面的研究数据，相比安慰剂，Paxlovid疗效显著，而Molnupiravir Meta分析结果无显著性差异

❖ 基于减少重症和死亡、缓解新冠症状、加快病毒清除和改善长新冠等方面的充分证据，Paxlovid成为目前唯一在EMA和FDA正式获批的新冠小分子抗病毒药物

❖ 3CLpro抑制剂均是CYP3A抑制剂，通过积极管理药物相互作用(DDI)，可充分发挥其效力。Paxlovid提供了明确的药物相互作用信息及处理策略，帮助临床更好地实现DDI的管理

小分子抗病毒药物的整体疗效确切，在减少重症和死亡方面，Paxlovid更具优势

近期一项纳入3169名医生的新冠认知调研结果显示，对于合并高危因素(老年)的新冠患者，85%的医生都会选择给予抗病毒药物治疗，其中90%的医生愿意选取小分子抗病毒药物，具体而言，优先选择包括冠状病毒 3-糜蛋白酶样蛋白酶抑制剂(3CLpro抑制剂)和RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂(RdRp抑制剂)在内的小分子抗病毒药物的医生比例较高，其中认可度最高的是奈玛特韦/利托那韦片(63%医生选择)优先选择中和抗体的医生比例较低(图1)。

图1. 临床医生对抗病毒药物的选择情况(n=3169)

1.中和抗体

中和抗体的主要作用靶点是新冠病毒刺突蛋白(Spike protein，S蛋白)受体结合域(Receptor binding domain，RBD)1。然而，新冠病毒不断变异，奥密克戎突变株在病毒S蛋白上存在大量突变，常导致中和抗体失效2。

2.3CLpro抑制剂

3CLpro抑制剂的作用靶点是新冠病毒主要蛋白酶Mpro(也称为3C-样蛋白酶，3CLpro)的拟肽类抑制剂，抑制Mpro可阻止病毒多聚蛋白裂解，从而阻止病毒复制3。

图2 3CLpro抑制剂的作用机制

3CLpro抑制剂作用机制的主要优势在于底物识别区域高度保守，3CLpro识别序列(Leu-Gln↓Ser-Ala-Gly)与任何已知的人类蛋白酶无关, 具有有出色的脱靶选择性和体内安全性4,5。

我国获批的3CLpro抑制剂主要包括奈玛特韦/利托那韦组合(Paxlovid，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者)和先诺特韦/利托那韦组合(用于轻中度COVID-19的成年患者)6,7。

表1 我国3CLpro抑制剂临床证据一览

目前，Paxlovid已在全球多个地区开展了多项真实世界研究。研究结果进一步证实在奥密克戎变异株流行期间，Paxlovid可有效减少重症和死亡、显著加快病毒清除时间22-26。

表3 Paxlovid全球真实世界临床证据一览

综上，基于Paxlovid在减少重症和死亡、缓解新冠症状、加快病毒清除和改善长新冠等方面的充分证据，Paxlovid成为目前唯一在EMA和FDA正式获批的新冠小分子抗病毒药物20,27。

3.RdRp抑制剂

RdRp抑制剂的作用靶点是RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)主要包括莫诺拉韦(Molnupiravir)、阿兹夫定(Azvudine)和氢溴酸氘瑞米德韦(VV116)等。Molnupiravir可在RdRp使用病毒RNA作为模板复制时，不断插入错误的核苷类似物，从而产生突变的RNA产物，导致病毒无法复制12。

图3 RdRp抑制剂Molnupiravir的作用机制

然而，一项最新研究显示，一些服用 Molnupiravir的新冠感染者产生了新的突变株，这些新冠突变株不仅保持存活，而且还能进一步传播，即Molnupiravir的广泛使用可能正在推动新的新冠突变株的出现13。

另外两个RdRp抑制剂阿兹夫定和VV116的作用靶点也是RdRp，都是通过阻断病毒RNA链的复制发挥抗病毒的作用14,15。

表2 我国RdRp抑制剂获批适应证和临床证据一览

关于抗病毒药物治疗启动的时机，新冠认知调研结果显示，绝大多数医生认可早期(≤5天)抗病毒治疗理念(73%)，且药物治疗的时间窗不仅仅局限于5天内用药：

图4 临床医生选择新冠抗病毒药物的治疗时间窗(n=3169)

临床医生启动抗病毒治疗最主要的因素是降低高危患者重症/死亡风险(95%)：

图5 临床医生选择新冠抗病毒药物的治疗启动因素(n=3169)

结合上述几种小分子抗病毒药物的Ⅲ期临床试验设计目的和主要终点，以减少重症和死亡为主要研究终点的Ⅲ期临床试验只有Paxlovid的EPIC-HR研究和Molnupiravir的MOVe-OUT研究，而其他小分子抗病毒药物的研究目的和主要终点聚焦在症状持续时间和症状改善，暂无对患者住院和死亡风险的数据。

然而Molnupiravir的MOVe-OUT研究结果并未得到欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)的审批认可，EMA认为没有足够证据能证明Molnupiravir对未吸氧且伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠患者有临床获益，因此拒绝了Molnupiravir的上市申请20。

此外，今年5月刚发表的一篇综合评价Molnupiravir治疗新冠有效性和安全性的Meta分析(共纳入9项RCT研究)结果显示，相比对照组，Molnupiravir治疗组患者的临床改善和核酸转阴比例较高，但在死亡率和住院率方面均无显著性差异21。

关于对抗病毒药物的患者分配情况的调研结果显示，在药物有限的前提下，63%的医生选择药物暂时给予重症患者，若高危因素患者中出现转重患者，再把药物给新转重的患者。

图6 药物有限情况下临床医生对抗病毒药物的患者分配情况(n=2708)

积极的药物相互作用(DDI)管理策略，充分发挥小分子抗病毒药物的效力

小分子抗病毒药物的出现，为对抗新冠增加了强有力的武器，需要指出的是，在关注疗效的同时临床也会关注伴随而来的DDI。比如目前我国已上市的3CLpro抑制剂均是CYP3A抑制剂，会影响其它通过CYP3A4代谢的药物发挥作用，因此临床中往往会重点关注这类药物的DDI，对其存在一定的顾虑和担忧。然而，通过提供详细和可靠的药物相互作用信息及积极的DDI管理策略，可以帮助医生更好地保证患者的安全和健康。

Paxlovid在DDI方面做了相对充分的研究，提供了详细和可靠的药物相互作用信息及处理策略，帮助临床更好地实现DDI的管理28。

表4 与Paxlovid具有药物相互作用的常见药物类型及其处理策略

新冠重症感染高危患者接受Paxlovid治疗时，通过药剂师主导的评估及与处方医生的沟通，可以成功减少药物相互作用。Paxlovid治疗新冠与住院或死亡无相关性。识别、评估、减少药物相互作用并使用Paxlovid的全面计划，能够确保患者及时接受新冠治疗并预防不良结局。

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小结

小分子抗病毒药物在治疗新冠病毒方面表现出了确切的疗效，其中Paxlovid在减少重症和死亡方面具有更明显的优势。作为目前在欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)正式获批的唯一新冠小分子抗病毒药物，Paxlovid提供了详细和可靠的DDI信息，有助于临床实现DDI的有效管理。这些特点使Paxlovid成为了新冠病毒治疗领域的一种重要选择。

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