随着阿尔茨海默病（AD）治疗领域上市后临床研究结果的公布，中国AD治疗模式正式迈入全新时代。为深入传递和交流AD领域的最新进展，北京神经变性病学会主办的阿尔茨海默病临床治疗新策略论坛于2024年6月12日、14日及16日，分别在上海、北京、成都隆重召开。此次论坛采用线上线下相结合的方式，汇集了360位国内外AD领域顶尖专家，线上参会人数更是突破15万。

论坛聚焦于AD领域热点问题，美国内华达大学Jeffrey Cummings教授对甘露特钠（GV-971）上市后临床研究进行了权威解读，甘露特钠主要研究者张靖博士深入探讨了甘露特钠疗效机制，每场论坛还特邀两位专家分享典型病例。与会者共同探讨了新时代下AD治疗新策略，为AD临床治疗提供了宝贵的参考和启示。本文撷取论坛的精华内容，以飨读者！

通过脑肠轴聚焦神经炎症的创新药物甘露特钠，为阿尔茨海默病治疗带来新希望

Jeffrey Cummings教授在分享阿尔茨海默病治疗领域的最新进展时，强调当前全球AD药物研发主要聚焦于疾病修饰疗法（DMT），旨在减缓疾病的进展。甘露特钠作为全球首款DMT代表药物，与AD药物研发的主流趋势高度契合。

在审视AD药物研发管线时，Jeffrey Cummings教授按靶点进行精细分类，并指出神经炎症、tau蛋白、β淀粉样蛋白（Aβ）以及突触可塑性等关键靶点在AD治疗中发挥重要作用。其中，神经炎症不仅在AD病理过程中占据核心地位并成为药物研发主流，也在其它神经退行性疾病发病机制中扮演重要角色。

甘露特钠作为神经炎症领域代表性药物，通过调节肠道菌群平衡，降低肠道周围的炎症反应，避免炎症性细胞从肠道迁移到大脑，有效减少大脑中神经炎症细胞聚集，进而延缓AD病理进程，改善患者认知功能，延缓疾病进展。甘露特钠为AD患者提供一种有效且副作用小的治疗选择。呼吁通过深入研究甘露特钠作用机制和临床应用，设计更加精准和有效的治疗方案，以进一步改善患者的生活质量和预后。

上市后临床研究结果显示甘露特钠在AD治疗中持续改善症状与逆转病程

美国内华达大学Jeffrey Cummings教授

创新药物从研发到临床应用是长期且系统工程，即便经过严格的前期研究和药监审核，仍需经受真实世界的考验。上市后临床研究覆盖更广泛、更真实的患者群体，更全面地反映药物在临床实践中的表现。

最新公布的上市后临床研究共纳入了3300例患者，其中长期治疗安全性研究纳入2500例患者，有效性研究纳入800例患者。Jeffery Cummings教授强调这是迄今为止他所知的AD领域上市后临床研究最大的样本量，为甘露特钠在真实世界中的应用提供了强有力的数据支撑。

对于曾经接受或正在使用常规治疗药物（SOC）治疗的轻中度AD患者，联用甘露特钠治疗1年后，认知功能评估量表ADAS-cog11较基线升高1.79分，MMSE量表较基线降低1.6分，日常生活能力量表ADCS-ADL评分较基线降低5.0分，且明显优于文献报道的仅使用SOC治疗患者。更为重要的是，对于从未接受SOC治疗的轻中度AD患者，使用甘露特钠单药治疗1年后，认知功能分别较基线改善0.83分（ADAS-cog11量表）和0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0分（ADCS-ADL量表），甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合SOC治疗（较基线分别依次改善1.79分、1.6分、5分），三个疗效性量表评估结果高度一致。

综上所述，研究结果提示甘露特钠在AD治疗中兼具改善症状和疾病修饰作用，其上市后临床研究充分验证了甘露特钠在长期治疗中良好的有效性和安全性，在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用不存在潜在安全性风险。基于这些鼓舞人心的研究结果，Jeffrey L. Cummings教授为临床医生提出了以下AD临床治疗策略建议：

1.单药治疗优选：对于首次就诊AD患者，推荐优选甘露特钠单药治疗。

2.联合治疗方案：对于正在接受SOC治疗的AD患者，建议联合甘露特钠治疗。

3.转换治疗方案：对于SOC不耐受或疗效不佳AD患者，建议改用甘露特钠单药治疗。如何安全有效地转换为甘露特钠单药治疗值得深入探讨。

甘露特钠单药独特疗效机制分析凸显脑肠轴作为AD治疗措施的独特优势

甘露特钠主要研究者张靖博士

接下来，甘露特钠主要研究者张靖博士深入探讨了“甘露特钠疗效亚层分析机制初探”。

根据最新的上市后临床数据结果显示，甘露特钠与SOC联用疗效优于SOC单用；更引人注目的是，对于既往未接受其他AD治疗药物的患者，甘露特钠单药能持续改善患者认知功能及生活能力，治疗96周后，用药组患者平均认知功能评分高于基线水平，并优于甘露特钠与SOC联合治疗组。这一结果进一步强调了甘露特钠具有改善症状和病程修饰的双重功效。

在深入探索其机制后，发现甘露特钠治疗后应答的患者肠道菌群发生了积极变化。具体而言，有益菌丰度显著增加，而条件致病菌的丰度则有所减少。随着治疗时间延长，这种对肠道菌群调节效果愈发明显，与临床疗效持续改善的趋势高度吻合。

此外，通过淀粉样蛋白正电子发射断层显像（PET）影像分析结果显示，AD患者在接受甘露特钠治疗1年后，脑内β‑淀粉样蛋白（Aβ）沉积量较基线呈下降趋势， 特别是在甘露特钠单药治疗组中，患者脑内Aβ沉积量下降趋势更加明显。 这一结果也显示了，甘露特钠对于脑内Aβ沉积这一AD病理因素的干预作用。

甘露特钠上市后临床研究结果推动AD治疗策略新突破

讨论现场照片

根据甘露特钠上市后临床研究结果，美国内华达大学著名神经科学家Jeffrey Cummings教授和甘露特钠主要研究者张靖博士一起与中国专家进行了深入交流，并高度评价了中国专家在治疗AD临床实践中所展现的卓越能力。

1.上市后临床研究纳入3300例患者，其疗效和安全性数据与三期临床试验的数据高度一致。甘露特钠单药相较于SOC是否展现出了独特的优势？医生应如何更好地利用这一优势来优化治疗策略？

Jeffrey Cummings教授强调，在AD治疗中，肠道菌群平衡对患者临床功能的影响不容忽视。根据现有数据，甘露特钠单药相较于SOC是AD患者的更优治疗选择。

在与中国临床专家深入交流中，Jeffrey Cummings教授强调了一个共识：甘露特钠作为单药治疗轻中度AD患者的安全性和有效性已得到普遍认可。患者及其家属纷纷反馈，接受甘露特钠治疗后，患者的语言和记忆功能得到明显改善，情绪和精神行为症状变得更加稳定，睡眠质量也有显著提升。同时，临床专家也指出对于中晚期AD患者，甘露特钠联合SOC展现出了显著的疗效。

基于对现有数据的深入分析以及对患者长期利益的考量，处于痴呆阶段的患者，即使是轻度，Jeffrey Cummings教授也建议维持原剂量进行长期治疗，以确保疗效的持续性。

航天中心医院赵静教授指出，甘露特钠上市后临床研究数据纳入了3300例患者，并取得显著的效果。其中，甘露特钠单药治疗已呈现出病程逆转的趋势。特别值得注意的是，通过两个认知功能量表和一个日常生活能力量表的评估，均显示出了持续且稳定的改善，且这些评估高度一致，并与甘露特钠的三期临床试验数据相吻合。这进一步凸显甘露特钠相较于其他传统治疗药物展现出的显著优势。

重庆医科大学附属第二医院李小凤教授指出，上市后临床研究结果和专家们的讨论肯定会改变她的处方行为，因为医生临床实践都是遵循指南和临床研究证据。在以往治疗中一般开始单用多奈哌齐，或者序贯联用甘露特钠。现在根据这些新的研究进展，她强调医生的处方行为会改变。

2.甘露特钠是否具有早期预防AD的潜力？

张靖博士深入探讨了甘露特钠在AD早期预防中的潜力。众多研究均表明肠道菌群失调在认知障碍疾病中是Aβ和Tau病理的更上游因素，甚至早于这些病理的变化。通过动物模型中的平行对照研究，发现甘露特钠即使在较低剂量下也能显著预防Aβ沉积并改善行为学表现。此外，对AD患者的观察性队列研究揭示肠道菌群和外周炎症的变化早于Aβ沉积和脑结构变化，这进一步突出了肠道菌群在AD发病机制中的核心地位。基于这些发现，张靖博士强调了早期干预的重要性，并认为甘露特钠在AD早期治疗中拥有巨大潜力。由于甘露特钠能够调节肠道菌群并降低炎症，且安全性已得到充分验证，早期给予患者治疗可能会实现最大化疗效。在AD不同疾病阶段，早期开始治疗的患者往往获得更好的治疗效果。因此，强烈推荐AD患者要早诊早治，并尽早给予甘露特钠治疗。

3. 上市后临床研究结果显示，初治患者使用甘露特钠单药相较于经治患者联用SOC展现出独特的疗效优势。肠道菌群在两组之间是否有区别？

张靖博士指出，初治患者使用甘露特钠单药后肠道菌群的结构明显不同于经治患者，多样性明显高于经治患者，特别是有益菌数量明显增加。虽然目前已收集样本量相对较小，更多样本正在收集中，从现有数据中可以初步观察到肠道菌群变化特征与临床特征之间存在一定的相关性。对于初治患者和经治患者肠道菌群差异的具体机制仍需进一步研究。

4.为什么初治患者使用甘露特钠治疗后Aβ减少的程度相较于经治患者更为显著？Aβ是否为甘露特钠脑肠轴机制的关键靶点？未来是否会有更详细数据来支持甘露特钠脑肠轴机制？

张靖博士指出，根据上市后临床研究数据分析，与经治患者相比，初治患者使用甘露特钠治疗后Aβ水平下降趋势更明显。这可能归因于初治患者接受治疗后，甘露特钠不仅进入脑内直接结合Aβ，还同时调节肠道菌群平衡进而抑制神经炎症。这种多重作用机制需要进一步研究。

甘露特钠在研发初期确实将Aβ作为重要的作用靶点，但后续研究揭示甘露特钠更广泛的作用机制。尽管药学实验证实甘露特钠能够进入大脑并与Aβ直接结合并抑制Aβ聚集，但进一步研究表明，Aβ并非甘露特钠的主要或核心作用靶点。相反，甘露特钠的脑肠轴机制涵盖了多种与AD发病密切相关的病理因素，如肠道菌群失衡和脑内神经炎症等。这些病理因素在AD发病过程中均扮演着重要角色，而甘露特钠主要通过调节脑肠轴，间接地对Aβ水平产生了影响。

关于甘露特钠的脑肠轴机制，尽管已有证据表明甘露特钠能够降低炎症水平，但需要更多大脑内神经炎症数据。为了填补这一研究空白，张靖博士团队正积极探索能够反映脑内神经炎症状态的生物标志物，计划在未来的研究中纳入这些关键指标，以进一步验证甘露特钠对脑内神经炎症的影响。

5.甘露特钠与Aβ单抗是否可以联合用药？未来AD药物研发的趋势是什么？

Jeffrey Cummings教授指出，尽管甘露特钠在美国尚未获得批准，但现有数据提示了甘露特钠和Aβ单抗联合使用的潜在益处。从给药方式考虑，甘露特钠作为口服药更易于患者接受。因此，从实践角度来看，在早期阶段先启动甘露特钠单药治疗似乎更为合理，之后根据病情再添加Aβ单抗治疗，这种序贯给药方式更为便捷。然而，这种推荐方案仍需更多数据来支持。

突触功能失调是AD的重要发病机制之一。因此，在AD治疗中保护神经突触功能显得至关重要。甘露特钠已被证实抑制神经炎症，具有保护突触功能的潜力。目前，针对突触功能的靶向药物也在研发中。

展望AD药物研发未来，Jeffrey Cummings教授指出，靶向神经炎症已成为AD药物研发的主流。单克隆抗体和RNA药物针对淀粉样蛋白、Tau蛋白亦具有潜力，有望为AD治疗能带来突破。但在研发过程中面对诸多挑战，因此需要更多的研究和探索。

6. 鉴于认知障碍与脑肠轴之间的密切联系日益受到关注，目前有哪些研究探索甘露特钠针对其它认知障碍疾病的治疗潜力？

Jeffrey Cummings教授指出，神经炎症在多种认知障碍疾病发病机制中普遍性和重要性不容忽视，而甘露特钠作为潜在的治疗药物，在其它认知障碍患者中的表现备受关注。在甘露特钠上市后临床研究中，有800例患者被诊断为非AD认知障碍，这一特殊的患者群体提供了一个独特且宝贵的机会，以更全面地了解甘露特钠的潜在治疗范围。了解这些非AD认知障碍患者的具体疾病类型至关重要，因为这不仅有助于明确下一步的研究方向，还可能揭示甘露特钠在认知障碍疾病中的治疗潜力。 

至此，阿尔茨海默病临床治疗新策略论坛正式落下帷幕，与会专家们高度认可甘露特钠上市后研究数据，并一致认为，对于AD初治患者，优先推荐使用甘露特钠单药治疗；对于曾经或正在使用SOC的AD患者，接受甘露特钠联合SOC治疗的疗效优于仅使用SOC治疗；对于那些SOC不耐受或疗效不佳患者，目前也正在积极探索将治疗方案转为甘露特钠单药治疗的可行性。这一专业建议将为AD患者的有效诊疗提供更为详尽地科学指导，帮助患者改善症状，并延缓甚至逆转病程。