当我们进食后，血液中的葡萄糖浓度就会上升，触发胰腺中的胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，其通过血液中循环并到达大脑。大脑中的下丘脑弓状核（ARC），负责感知胰岛素水平，调控食物摄入和相关生理过程（例如燃烧脂肪和消耗能量），如果ARC中的神经元对胰岛素失去敏感性，我们就会开始吃得更多，积累脂肪，并出现肥胖等代谢健康问题。然而，这些饥饿神经元调控代谢的具体机制仍不清楚。

2024年9月18日，澳大利亚墨尔本大学 Garron T. Dodd 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease 的研究论文。

该研究发现，下丘脑弓状核（ARC）神经元周围的细胞外基质（ECM）在代谢性疾病中被增强和重塑，进而在ARC神经元周围形成一个“浆糊状”分子网络——神经元周围网络（PNN），阻止胰岛素到达和作用，进而驱动胰岛素抵抗，扰乱正常的食物摄入和代谢，导致肥胖、2型糖尿病等问题。而使用酶或小分子药物破坏PNN，释放其包围的ARC神经元，能够逆转胰岛素抵抗、增强代谢健康并大大减轻体重。

这项研究确定了ARC神经元的细胞外基质（ECM）重塑是驱动代谢性疾病的基本机制，这一发现有望促进肥胖和2型糖尿病等以胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病的治疗。

胰岛素是体内降血糖的唯一激素，一旦分泌不足或功能被抑制，就会导致一系列代谢性疾病，例如肥胖和2型糖尿病，这两种常见疾病都以胰岛素抵抗为特征。有研究表明，下丘脑弓状核（ARC）对调节代谢至关重要，该部分可以感知胰岛素水平，并在代谢性疾病的进展过程中产生胰岛素抵抗，但其机制尚不完全清楚。

胰岛素抵抗与外周组织的细胞外基质（ECM）重塑密切相关，其中过度的ECM沉积会导致一种被称为纤维化的现象，进而损害胰岛素的作用和信号传导。传统上认为，纤维化只发生在外周组织，然而，在急性脑损伤以及几种神经系统疾病中，也观察到了大脑内的ECM重塑。

最近的一些研究发现，在神经元成熟过程中，下丘脑弓状核（ARC）中表达刺鼠关联蛋白（AgRP）的神经元（饥饿神经元）周围形成了神经元周围网络（PNN），这是一种独特的ECM亚型。AgRP可以增加食欲，减少新陈代谢和能量消耗，是最有效和持久的食欲刺激剂之一。

神经元周围网络（PNN）的形成直接影响AgRP的功能，而PNN和ARC神经元之间的固有关系可能强调了调控代谢的神经内分泌轴的基本机制。因此，鉴于神经纤维化与代谢功能障碍之间的关联，ARC神经元的PNN重塑可能代表了代谢性疾病的全新发病机制。

在这项最新研究中，研究团队探究了大脑变化是否会驱动胰岛素抵抗。研究团队连续12周给小鼠喂食高脂饮食，然后通过采集组织样本进行观察和检测基因变化来监测ARC神经元的PNN重塑。

肥胖导致ARC中的神经纤维化

他们发现，在小鼠开始高脂肪饮食的几周内，ARC-PNN发生了显著变化——由固定支架变为杂乱无章的“浆糊”。随着小鼠体重的增加，其ARC神经元对胰岛素的感知能力也随之下降，甚至直接将胰岛素注射到大脑中也无法逆转这一现象。

论文通讯作者 Garron T. Dodd 教授表示，随着不健康饮食的持续，ARC-PNN变得“更厚、更粘”，它就像是一道屏障阻止了胰岛素进入大脑，由此导致胰岛素抵抗。

ARC中的神经纤维化导致胰岛素抵抗

为了逆转这些变化，研究团队给高脂肪饮食小鼠注射能够消化ECM的酶，或者氟胺（抑制ECM形成的小分子药物）。这两种方法都成功清除了小鼠大脑中的异常聚集的“浆糊状”ECM，增加了胰岛素的摄取，进而显著缓解了胰岛素抵抗和代谢功能障碍，显著减轻了体重。

不仅如此，研究团队还发现，下丘脑的炎症会导致PNN的破坏，这可能与神经胶质细胞有关，这类细胞也可以影响支架的结构完整性。研究团队表示，在治疗安全性方面，通过靶向神经元周围的支持结构来治疗胰岛素抵抗可能比直接靶向神经元更安全。

ARC内神经纤维化的分解促进了代谢性疾病的缓解

总的来说，这项发表于 Nature 的研究发现，在代谢疾病的发展过程中，下丘脑弓状核（ARC）的神经元周围网络（PNN）被增强和重塑，驱动胰岛素抵抗和代谢功能障碍。通过蛋白酶或小分子药物破坏肥胖小鼠的异常ARC-PNN，可以逆转ARC神经元的胰岛素抵抗，促进代谢疾病的缓解，由此证明靶向清除ARC的神经纤维化可能是代谢性疾病的全新治疗方式。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07922-y