一、概述
　　1.定义：　
　　慢性特发性骨髓纤维化(chronic idiopathic myelofibrosis，CIMF)，是以巨核细胞和髓系细胞增殖、骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血为特征的克隆性增殖性疾病。又称原因不明性髓样化生、伴髓样化生的骨髓硬化、慢性粒细胞-巨核细胞性骨髓增生、特发性骨髓纤维化及原发性骨髓纤维化等。属于慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disease，CMPD)范畴[1]。
　　2.病因：CIMF的病因不明，有的文献报道部分病例与暴露在苯与离子射线有关，目前还没有家族性的CIMF的病例报道[1]。
　　3.发病机制：
　　CIMF发病机制还不十分清楚，有些研究表明CIMF是一种自身免疫功能异常导致的骨髓纤维组织反应性增生，多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophil PMN)与巨核细胞(megakaryocyte Mk)共同参与骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)的形成与发展。
　　Manoharan[2]认为正常存在于Mkα-颗粒的成纤维细胞生长因子包括血小板源性的生长因子(platelet-derived growth factor PDGF)、β转化生长因子(β transforming growth factor β-TGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor EGF)、内皮细胞生长因子(endothelial cell growth factor ECGF)、b成纤维细胞生长因子 (calmodulin and basic fibroblast growth factor bFGF)等促使成纤维细胞增殖而形成骨髓纤维化，但这些因子释放的确切机制目前还不清楚。
　　Schmitt[3]认为正常骨髓中的成熟细胞进入外周血循环前必须快速通过Mk的分界膜系统，而在CIMF中PMN似乎被陷入Mk的分界膜系统，这种假扣押(sequestration)导致PMN的凋亡和破坏，PMN在Mk内过多病理共生现象(emperipolesis)或相互作用引起Mk内P-选择素的异常分布从而引起Mk细胞贮存器破坏及α-颗粒内容物如PDGF和β-TGF释放入骨髓微环境引起成纤维细胞激活而产生MF。
　　4.发病率：CIMF确切的发病率目前还不清楚，估计每年的发病率为0.5－1.5/100000。各年龄均可发病，但更多见于七十岁左右的老年人。男女发病率几乎均等，儿童的发病率很低[1]。
　　二、CIMF的临床表现
　　大约有30%的病人在初诊时没有病状而是因常规体检时发现脾大或者血常规计数发现贫血或者血小板减少。常见的临床症状包括疲乏，呼吸困难，体重减轻，盗汗，低热，和出血，以及高尿酸血症导致的痛风性关节炎和肾结石。髓外造血可累及肝、脾等任何部位。70%～90%伴脾脏肿大，50%伴肝脏肿大[1]。
　　三、CIMF的实验室检查
　　(一)血象
　　1.血细胞形态学异常
外周血出现幼红、幼粒细胞出现于90%以上的病例，以中幼及晚幼粒、红细胞为主。半数病例可出现原始、早幼粒细胞及红细胞。外周血出现异形的泪滴样红细胞是CIMF(纤维化期)的一个重要的特征性的血象。血片中还可见巨大畸形的血小板，伴异常颗粒。
　　2.血细胞数量异常
纤维化前期，红细胞数正常或轻度升高，纤维化期约60%的患者出现正细胞正色素性贫血。网织红细胞轻度升高。半数患者白细胞数在纤维化前期轻度升高，大多在10～20×109/L。同样，50%的患者在纤维化前期血小板中、重度增高。纤维化期，尤其是伴巨脾者，血细胞均有不同程度的减少，部分患者呈严重的全血细胞减少。
　　3.血细胞功能异常
部分患者白细胞吞噬功能下降，NBT还原能力受损，氧耗异常，髓过氧化酶及谷胱甘肽还原酶活性降低。血小板对各种诱导剂的聚集率、脂质过氧化旁路代谢活性等降低。出血时间延长，血块收缩不良。
　　4.组织化学染色 部分病例的外周血中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)染色的积分升高，部分病例正常，甚至降低。
　　(二)骨髓象
　　约1/3以上的患者骨髓穿刺时出现“干抽”，或呈“增生减低”。取材满意的骨髓涂片常显示粒、红系大致正常，巨核细胞可轻度增多，部分病例可见小巨核细胞增多。涂片中可出现和外周血同样的各类细胞形态异常。
　　(三)血液生化
　　血尿酸可增高。血清碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、维生素B12及血清组胺均可见增高。
　　(四)影像学检查
　　1.骨X线及磁共振显像(MRI)检查：
　　(1)骨X线检查，约40%的病例显示骨皮质增厚，骨小梁条纹消失，骨髓腔明显缩小，而骨密度不均匀地增高，呈毛玻璃样改变。骨盆、椎体、肋骨、锁骨及颅骨最易累及。晚期可波及四肢长骨，其中以近端股骨、肱骨为多见。上述改变常呈对称性分布。少数病例在骨髓纤维化部分发生骨质吸收，骨X线检查显示半透明区，类似于多发性骨髓瘤的骨质改变。罕见的病例，骨质局部由于并发粒细胞肉瘤，出现溶骨性损害。
　　(2)有报道近端骨的MRI，可用于病变分期及评价疾病的进展。
　　2.骨放射性核素显像：胶体99mTC显像可揭示骨红髓中单核-巨噬细胞功能，CIMF时大部分病例骨骼不显像，或显像明显减弱，仅脾、肝等部分有大量99mTC积聚。
　　(五)染色体检查
　　大约有60%的病例出现血细胞遗传学异常，
Ph染色体或BCR/ABL融合基因阴性。最常见的有13号或20号染色体长臂片段缺失，即del(13q)，del(20q)，其他染色体异常还包括+8、+9-、部分1q三体及7号与5号染色体的异常(与曾接受过细胞毒药物治疗有关)。
　　四、CIMF的骨髓病理学
　　WHO新分类将CIMF分为纤维化前期或细胞期(premyelofibrotic or cellular phase
stage)和纤维化期(myelofibrotic stage)或伴OMS。
　　(一)纤维化前期
　　骨髓活检(bone marrow
biopsy，BMB)(如下图A)示骨髓组织增生极度活跃，以粒系和不典型的巨核系增生为主。粒细胞可有核左移现象，但以中晚幼以下阶段细胞为主，原始细胞很少，不见原始细胞簇，红系细胞减少，早期的红系细胞多，巨核细胞明显异常以及巨核细胞的分布和形态学特征是识别纤维化前期的关键。巨核细胞呈小簇分布于血窦和骨小梁旁，胞体大小不等，不同形态均可见，核浆比例失衡，核染色质凝集，核分叶呈云朵样(cloud-like)或气球状(balloon-shaped)，裸核常见。与CMPD的其他亚型相比，纤维化前期的巨核细胞更加不典型。25%有良性淋巴细胞结节以及血管增生，血管周围少量网状纤维或缺乏[1]。
　　(二)纤维化期
　　BMB示骨髓组织增生极度活跃，胶原纤维(collagen)及网状纤维(reticulin)增生，纤维组织穿插、分割造血组织而呈斑片状分布，不同大小和形状的巨核细胞散在或成簇分布，较特征性的改变是窦内造血即扩张的窦内充有幼稚粒、红系细胞及巨核细胞。有时骨髓几乎无造血细胞，完全为致密的网状纤维或胶原纤维。有的可见内生性骨样组织或新生骨形成宽而极不规则的骨小梁并占据骨髓腔达50%以上，称为(osteomyelosclearosis)OMS[1]。CIMF可有少数原粒细胞，但少于10%；如≥10%则可能为加速期或急性变。一般无粒系病态造血，如有的话可能为进展期[1]。
　　五、对CIMF诊断与分型的评论与思考
　　(一)CIMF病理分型的历史沿革
　　MF病理组织学诊断主要依据骨髓胶原纤维增生和网状纤维增多(特殊网状纤维染色)来判断。正常人的骨髓中的网状纤维为0～1级，偶尔亦可有2级者。
　　关于MF骨髓病理组织学分期或分级的方法很多，文献中Clough等将MF分为6级，Krause将其分为3期，Bartal将MF和OMS各分为3级，目前国外大多数学者把MF分为4型，以the
Hannover分型为代表。国内学者则将其为分3期(细胞期、胶原形成期和硬化期)。
　　Clough的第1级缺乏诊断纤维增生的形态特征，其第2级与Krause的第一期需作网状纤维染色才能确定，而单纯少量的网状纤维增生在其他血液疾病时也出现，这些疾病并不都以MF为转归。对于Clough和Krause如何进行分级和分期此处不做详细叙述，现只把the
Hannover
分型叙述如下：MF0为没有纤维化，MF1主要是网状纤维增生，呈灶性或斑片状分布，血窦无改变。MF2网状纤维和胶原纤维增生，呈弥漫性网状分布，血窦硬化。MF3主要是胶原纤维弥漫性增生，呈网状分布，血窦纤维化和扩张，窦内造血(++～+++)，内生性骨形成(+～++)。the
Hannover
分型的MF0缺乏诊断MF的形态特征，其的MF2、MF3、MF4相当于Bartal的三级。Bartal认为MF与OMS在形态、临床过程以及预后等方面有区别，且认为OMS并不一定是MF的晚期或终末期阶段。
　　国内有些学者根据MF的增生程度将其分为三期：
　　①细胞期(如图a)：胶原纤维占1/3视野，有多少不等的淋巴细胞，浆细胞和组织细胞浸润，网状纤维染色为“+++”(如图C)。
　　②胶原形成期(如图b)：原纤维占2/3视野，淋巴细胞和浆细胞很少，裸巨核细胞多见，网状纤维染色为“+++～++++”。
　　③硬化期(如图c)：造血细胞缺乏，胶原纤维及网状纤维致密，可出现新的编织样骨，网状纤维染色“++++”(如图D)。
　　OMS(如图d)：骨髓纤维化伴有骨样组织增生或新骨形成，骨小梁增宽和“编织样”改变，骨小梁占据骨髓腔50%者，分型为OMS，这与WHO新分类是一致的[4]。国内有些学者倾向于认为OMS是一类独立性疾病，此观念与Bartal的观念基本一致。
　　(二)如何理解和应用WHO新标准
　　当骨髓中没有网状纤维或胶原纤维增加，有相当一部分病例被诊断MPD-不能分类(MPD-U)或当伴有显著的血小板增多时被诊为ET(essential thrombocythemia) [5，6]。Thiele等认为(the Cologne criteria)排除CMPD或MDS相关的其他亚型，脾大(可触摸或超声波检查时发现肋下11cm)，血小板增高(≥500×109/L)，没有网状纤维化(临床上与ET相似)可诊断为纤维化前期，这与WHO新分类是一致的[7，8]。既然纤维化前期与ET的临床表现如此相似，那么两者如何进行区别呢？
　　国外学者认为CIMF纤维化前期与ET的明显区别是巨核细胞生成(megakaryopoiesis)[6]。纤维化前期是以粒系与巨核细胞系的增殖为特点，且巨核细胞的形态具有明显的成熟障碍，主要表现为巨核细胞的核呈云朵状或胖杆状分叶，核浆发育不平衡以及巨核细胞异常集簇和多见裸核[1，6]。而ET则不具有明显的粒系细胞的增殖，以巨大、分化良好的巨核细胞增多为特点[6]。
　　而国内学者把临床符合CMPD，骨髓活检具有CMPD基本形态，有胶原纤维增生，网状纤维染色达“+++”者诊断为“CIMF细胞期”；如没有或仅有轻度网状纤维化，即“－～++”无胶原纤维增生者诊断为MPD-U。因MPD-U是可以向CMPD其它的类型转化的[1]，其中包括向MF转化。另外MPD-U的诊断也是在排除了CMPD其他亚类后诊断的，那么其与CIMF纤维化前期如何鉴别？两者有否可能为同一类疾病？而我们统计的资料表明纤维化前期与MPD-U很难区别，我们认为可以将其两者归为一类疾病。
　　国外曾有报道大约80%的CIMF病例在初诊时伴有不同程度的OMS[8]，那么OMS是一类独立性疾病还是作为CIMF发展的终末阶段也有待进一步研究。我们认为OMS不是一类独立性疾病，而是作为CMF纤维化期的一种类型，因为其它的临床表现及实验室检查并不具有独特的意义。需要进一步说明的是，我们统计的资料表明细胞期，胶原形成期，硬化期之间并没有显著性差异，因此今后纤维化期可不必再做骨髓病理分期。
　　总之，CIMF的诊断需要结合临床及骨髓组织病理，但目前还没有一个可以很明确对CIMF纤维化前期肯定的诊断指标。由于CIMF纤维化前期没有特异的临床表现及实验室指标，其的诊断需要在排除了CMPD的其他亚类包括MPD-U后方可诊断，而MPD-U也需要排除CMPD的其他亚类，两者的鉴别很困难，因此临床工作中很难及时将CIMF纤维化前期诊断出来。另外由于CIMF纤维化前期病人几乎没有临床症状，大多来医院就诊的多为CIMF纤维化期的病人，所以关于CIMF纤维化前期的骨髓病理的研究很少。目前文献报道的CIMF的纤维化前期的病例多是通过回顾性分析得出的结论，尚没有这方面的前瞻性研究，而且即便诊断为CIMF纤维化前期，对于其是否均进展为纤维化期还存在着争议。而CIMF纤维化期由于临床表现明显及独特的骨髓组织病理学特点，临床诊断比较明确，其主要是与继发性的MF进行鉴别。