随着蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)等新型药物的引入，在过去的15年中，多发性骨髓瘤(MM)患者的总生存期(OS)得到了显著改善。越来越多的证据表明，初始治疗后实现深度缓解可为MM患者带来明显获益。目前，缓解深度(包括微小残留病[MRD])已成为许多重要新药开发试验的终点。

重要的是，诱导治疗后快速获得完全缓解(CR)早已被认为是急性白血病生存的有利预测指标，而随着MM新型药物的出现，MM的预后评估也逐渐适应这一规律。例如，在MM中，无论患者适不适合移植，治疗的目标都是在初始治疗的4个周期内实现M蛋白的快速降低，以更持久地控制疾病。然而，反应动力学对MM预后的影响尚待进一步研究。

迄今为止，缓解速度与MM的生存结果之间尚无统一的关联。多项研究表明，在治疗的前1或2个周期中M蛋白的快速降低预示着更长的生存期。但是，这些研究大多数是在引入新药之前进行的。最近的一项研究结果显示，肿瘤负荷的快速减轻可能表明患者对治疗敏感;但是，这种快速缓解可能是靶向高增殖浆细胞(PC)并快速筛选耐药克隆的结果。梅奥诊所最近的一项回顾性研究得出了类似的结论。具有高风险细胞遗传学的患者以及ISS(国际分期系统)III期的患者更有可能实现快速缓解。因此，与急性白血病相比，快速缓解不一定预示着MM的生存较好。

来自中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院的一项前瞻性、非随机临床试验(BDH 2008/02)，在626例新诊断的MM患者中评估了反应动力学与预后之间的关系。其研究成果于近期发表在《Blood Advances》上。

研究方法

患者分别接受基于PI和IMiD的治疗。经过4个周期的诱导治疗后，患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)或后续化疗，随后接受硼替佐米、沙利度胺或来那度胺维持治疗一年(除非患者不能耐受该疗法)。记录缓解深度、达最佳缓解的时间(TBR)和最佳缓解持续时间(DBR)。

为了确保人群的均质性，研究排除了无可测血清或尿M蛋白的患者，以及在获得最佳缓解后随访<24个月的患者(除非患者达到死亡或疾病进展的终点)。在每个诱导周期的第1天和诱导治疗后每3个月测量一次血清或尿M蛋白。在ASCT后的第2和第4周期结束时或在达到CR时进行骨髓评估。疗效评估遵循IWMG标准。

使用ISS标准将所有患者分为不同的风险组。将存在del(17p)，t(4;14)，t(14;16)或t(14;20)定义为高风险细胞遗传学异常，无此类异常的患者为标准风险。通过多参数流式细胞术检测MRD。TBR定义为获得最佳缓解所需的时间。DBR定义为从出现最佳缓解到复发或死亡的时间。结合TBR和DBR评估缓解模式和对一线治疗的反应动力学。P<0.05被认为具有统计学意义。

研究结果

2004年1月至2016年12月，共纳入626名新诊断的MM患者。报告了440例疾病进展和273例死亡。中位PFS为30.5个月(95%置信区间[CI]=27.4-33.6)，中位OS为68.1个月(95%CI=57.2-79.0)。

与其他研究的结果一致，缓解深度与预后相关。MRD阴性(142/223 [60.9%])患者的中位PFS(86.3个月)明显优于MRD阳性CR、VGPR、PR或<pr的患者(分别为31.5、24.0、20.4和12.2个月)< p="">

但是，早期缓解患者(TBR≤3个月)与晚期缓解患者(TBR>3个月)相比，生存率明显降低(如下图)。亚组分析表明，快速CR患者的生存期与晚期VGPR或PR患者的PFS和OS相当(修正后PFS为33.4个月 vs 36.2个月，P = 0.382;OS为62.6个月 vs 64.2个月，P = 0.169)。

早期复发(DBR≤24个月;57%)和晚期复发(DBR>24个月;43%)患者的中位OS分别为33个月和112个月(P < 0.001)。 在随访期间复发的440例患者中，早期复发组的复发后生存期比晚期复发组短(15个月 vs 33个月;P = 0.004)。

根据TBR、DBR和确定了4种反应动力学模式：晚期缓解晚期复发(n = 157; 25%)，早期缓解晚期复发(n = 101;16%)，晚期缓解早期复发(n = 130;21%)以及早期缓解早期复发(n = 172;25%)。晚期缓解晚期复发的患者预后较好，而早期缓解早期复发的患者预后较差(如下图)。

在不同疾病分期和细胞遗传学风险的患者中，包括在适合移植的患者以及不同缓解深度的患者中，都证实了反应动力学模式对生存的影响。

总结

此项研究的回顾性设计使研究结论具有局限性，还需前瞻性临床试验加以验证。但这是新药时代关于反应动力学最大的队列研究之一。总体而言，研究数据表明。基于PI和IMiD治疗的缓慢而渐进的缓解(TBR>3个月且DBR>24个月)是MM生存的有利预后因素，研究者反对过早地更换更强的治疗方案，尤其对于老年和unfit(不健康)患者。但是，此研究结果无法拓展至使用其他药物治疗(如达雷妥尤单抗)的患者。除了缓解深度外，反应动力学模式有望成为MM生存的有力预测指标。