原发免疫性血小板减少症(ITP)是临床常见的出血性疾病之一，由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致[1]。慢性ITP具有持续的出血风险，对患者的生活质量有着多方面的影响，并可能消耗大量医疗资源[2]。在对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP患者的进一步治疗中，血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的地位逐渐提升，是研究的热点，也是ITP患者反馈最好的治疗药物，持续应用可维持长期疗效[2,3]。近年来研究显示，TPO-RA类药物减停后仍有相当一部分患者维持疗效，有望进一步降低患者用药负担，提高生活质量。本文梳理了ITP的治疗目标以及TPO-RA药物减停数据，以期为ITP的治疗提供参考。

ITP的治疗目标已升级为“质量升板”

随着ITP发病机制研究的不断深入以及多种新药的研发和临床应用，ITP患者的治疗目标不断演进。2019版ITP研究和诊治的国际共识报告(ICR)推荐，ITP的治疗目标应根据患者和疾病分期进行个体化治疗，防止严重出血事件，维持血小板水平稳定，最小化治疗毒性，优化健康相关生活质量(HRQoL)[4]。我国成人ITP诊断与治疗指南也建议，ITP的治疗遵循个体化原则，在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者HRQoL[5]。可以看出，新药时代ITP的治疗目标已全面升级，从仅关注血小板计数转变为“质量升板”，即快速提升血小板计数——“升得快”;长期维持血小板计数稳定，减停后维持缓解——“稳得住”;减少出血事件，改善生活质量——“持久呵护”。

艾曲泊帕可快速提升ITP患者血小板计数

ITP的主要特点是无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少，患者可能发生皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血等[5]。血小板计数低与患者的出血风险相关，也会加重患者的疲劳、乏力、焦虑等症状[2,4]，快速升高血小板计数有望缓解出血及疲劳症状。国内外指南将ITP治疗的早期反应评估时间点设为1周，判断标准为血小板计数≥30×109/L，比基础血小板计数增加至少2倍，且无出血表现[5,6]。RAISE研究中，艾曲泊帕治疗成人ITP 1周后，中位血小板计数从16×109/L升至36×109/L[7]。EXTEND研究中，艾曲泊帕治疗2周后中位血小板计数可稳定在50×109/L以上[8]。可见，艾曲泊帕能够在1～2周内快速升高ITP患者血小板计数。

艾曲泊帕可长期维持血小板计数稳定

对血小板计数不稳定产生的焦虑是ITP患者最常见且最希望解决的症状之一[9]。2019 ICR建议对于有症状的患者，治疗应维持目标血小板计数≥20-30×109/L[4]。评价艾曲泊帕治疗ITP患者的安全性和疗效的EXTEND研究结果显示，艾曲泊帕可长期稳定血小板计数，治疗后第2周至250周中位血小板计数可稳定在50×109/L以上[8]。艾曲泊帕治疗后71%的患者维持血小板计数≥30×109/L至少25周。

图1 EXTEND研究中艾曲泊帕维持治疗5年期间患者的中位血小板计数

部分患者减停艾曲泊帕后仍能维持缓解

TPO-RA可能具有免疫调节作用，使部分患者在停药后仍可维持较长时间的缓解[10]。TAPER研究显示，艾曲泊帕治疗一线糖皮质激素治疗失败后的ITP患者(中位艾曲泊帕治疗时间为5.6个月，中位艾曲泊帕剂量为57.1mg/天)，85%的患者至少达到1次完全缓解(CR，血小板计数≥100×109/L)，62%的患者在达到CR后保持血小板计数≥70×109/L 2个月，42%的患者逐渐减量并停止艾曲泊帕。艾曲泊帕停药12个月后，30.5%的患者达到停药后的持续缓解(SRoT)[11]。

图2 TAPER研究中停止艾曲泊帕治疗12个月后的持续缓解

在前瞻性II期研究ESTIT中，艾曲泊帕治疗24周后获得CR的患者，停药6个月后50%达到SRoT[12]。法国前瞻性多中心干预性研究STOPAGO显示，经艾曲泊帕治疗达到CR的患者停药6个月后的缓解率仍较高，停药后52周有52.1%的患者实现持续缓解[13]。这些研究数据均表明，在相对较短的治疗时间内，部分患者在逐渐减停艾曲泊帕后仍会出现持续缓解。进一步分析发现，艾曲泊帕治疗后达到完全缓解的患者停药后的SRoT率更高，研究者鼓励在达到完全缓解的患者中尝试停用艾曲泊帕[3,12]。

减少出血事件，改善生活质量，给予ITP患者“持久呵护”

艾曲泊帕长期使用可降低发生出血事件的患者比例。EXTEND研究显示，艾曲泊帕治疗1年后发生出血事件的患者比例由57%下降至16%[8]。真实世界数据显示，艾曲泊帕治疗儿童ITP患者3个月可将具有临床意义出血的患者比例降至0%[14]。

图3 儿童ITP患者经艾曲泊帕治疗后的出血情况

ITP患者艾曲泊帕治疗，不仅能增加血小板数量，减少出血，同时还能减轻患者疲劳，减少患者对出血的担忧，改善患者的躯体功能。EXTEND研究显示，艾曲泊帕治疗期间，ITP患者各项HRQoL指标均改善，疲劳评分(FACIT-F)和功能评分(FACT-Th6)在3个月内开始改善，并持续5年，躯体健康总评(SF-36v2 PCS)持续改善2.5年[8]。

图4 艾曲泊帕治疗5年间ITP患者的HRQoL

注：FACIT-Fatigue，癌症治疗功能评估疲劳量表评分;FACT-Th6，癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36，简明健康测量量表;MEI-SF，动机及活力评分;PCS，躯体健康总评;MCS，精神健康总评

结语

艾曲泊帕具有“升得快”“稳得住”“持久呵护”的特点，多维度契合ITP的治疗目标。同时，艾曲泊帕拥有长期随访的循证医学证据，安全性也在真实世界中得到了广泛验证，经典品质，更值信赖。艾曲泊帕已成功纳入2021年国家医保谈判药品目录，可及性和可负担性大大提高，相信其能给更多中国患者带来持续有效的治疗。

专家点评

侯明教授点评要点：

ITP临床表现多样，多种症状会对患者的情绪和生活质量产生严重且长期的影响。减少自发出血、维持血小板水平安全稳定、改善生活质量是ITP的重要治疗目标[2]。我国调查显示，68.8%的患者担忧病情恶化，74.8%的患者担忧血小板计数波动[2]，充分体现了ITP患者对稳定血小板计数的需求。

基于完善的循证医学证据，我国成人ITP诊断与治疗指南[5]推荐ITP患者二线治疗优选艾曲泊帕(a级推荐，Ia级证据)，艾曲泊帕也能够通过快速升高血小板、维持血小板计数稳定、减少出血、改善生活质量等多维度达到“质量升板”的目的。另外，国内外关于艾曲泊帕停药的研究表明，疗效稳定的ITP患者可以尝试停药。然而，关于停药条件、停药时机等停药相关问题还有待进一步探索。

梅恒教授点评要点：

在慢性ITP患者的进一步治疗中，血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的治疗地位稳步提升，是ITP患者反馈最好的药物[2]，有效率高达60%～80%[10]。其中，艾曲泊帕历经十多年的临床研究和应用，证据充分，且其治疗患者出血相关不良事件发生率和抢救药物使用率低，是多国权威指南、共识优先推荐的TPO-RA。另外，艾曲泊帕的疗效与ITP患者的治疗目标高度一致，能够在1-2周内提升血小板计数并维持稳定，降低患者出血风险。国内外研究数据显示ITP患者艾曲泊帕治疗获得完全缓解后逐步减停，相当一部分患者能够获得持续缓解，有助于降低长期治疗带来的毒性，减轻患者医疗负担，提升患者生活质量。