多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞恶性增殖导致单克隆免疫球蛋白及其片段(M蛋白)分泌过多，引起相关器官或组织损伤的一种血液系统恶性肿瘤。在过去的10年间，新的治疗药物如蛋白酶体抑制剂(PI)硼替佐米以及免疫调节剂(IMiDs) 沙利度胺和来那度胺的出现，明显改善了MM患者的结局，成为MM治疗的里程碑。但这些药物并非没有副作用，周围神经病变(PN)便是MM治疗中最重要的并发症之一。

MM相关PN(MMPN)定义为MM疾病过程中出现的周围神经损伤、炎症或退化性病变，常可导致MM患者减少药物剂量或退出治疗，从而影响疗效和治疗反应，并严重影响患者的生活质量。MM患者发病时肿瘤压迫、M蛋白及相关代谢性异常的复杂情况是导致PN的重要因素，而化疗药物所致PN的发生率随着新型治疗药物的广泛应用也在增加。

一、MMPN的临床表现

MMPN临床上可表现为感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征。在应用硼替佐米和沙利度胺治疗期间，患者会出现手指及足趾感觉迟钝、感觉异常和感觉过敏，如麻木、刺痛感等。应用硼替佐米的患者常在休息时发生急剧的周围神经痛，与冷热变化有关，疼痛局限在足趾及足底，但也同样会累及手指及手掌。运动症状通常发生在严重的感觉神经病变引起肌肉痉挛、肌肉萎缩或远端肌肉力量消失的情况下，临床比较少见。此外，直立性低血压、心动过缓、便秘或阳痿作为自主神经受损的表现也比较少见。

二、危险因素

PN可由于疾病本身引起，约有1/4的MM患者在诊断时即可发现，PN症状会被治疗放大。与浆细胞疾病相关的神经症状不仅见于MM，也可在淀粉样变性、冷球蛋白血症、免疫球蛋白M沉积或POEMS综合征中出现。除了疾病本身，并存疾病，例如糖尿病、酗酒、维生素缺乏或病毒感染也可加重PN的表现。因此，准确的检查和详细的病史收集是诊断PN的必要条件。

三、MMPN的诊断和评估

1.诊断标准

《多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)》中关于MMPN的诊断标准主要包括以下3个方面：(1) 明确的MM病史。(2)诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征。(3)以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：①感觉神经检查(痛觉、温度觉、触觉、振动觉等);②运动神经检查(肌力、踝反射、桡反射等);③自主神经相关检查(发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等);④神经电生理检查中神经传导速度(NCV)有1项或1项以上减慢。

2.评估

准确评估MMPN的症状和体征非常重要，美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)5.0版本(见表1)是最新的修订版本，该标准主要是评价患者存在的不良反应，对出现在各个系统的不良反应进行分级，包括不良反应对日常生活(ADL)的影响。

表1 NCI-CTCAE 5.0版 PN分级

另外一种评估方法是应用总神经病变评分表(TNS)对症状、体征、能力方面以及电生理学进行全面评估。缩减版TNS(TNSr)或临床版TNS(TNSc)更加适用于临床(表2)。TNSr包括一个感觉神经(腓肠神经)和一个运动神经(腓总神经)的电生理检查。TNSc是对感觉、运动和自主症状、针刺和振动敏感性、肌力和深层腱反射进行的评估。TNSr和TNSc相比于NCI-CTCAE4.0更敏感，能够更容易检测到PN的进展，且用TNSr和TNSc来做评分标准可以较早调整化疗药物的使用剂量，减轻PN的进一步恶化。

表2 总神经病变评分(TNS)表

注意：得分为0表示不存在PN，1-9分为轻度PN，10-19分为中度PN,>20分为重度PN;a，用于完整TNS;b用于缩减版TNS;PN，周围神经病变，TNS，神经病变评分;OTS，定量感觉检查;ULN，正常值上限;LLN，正常值下限。

神经传导研究(NCS)以及针极肌电图(nEMG)可以证实PN的诊断，识别神经结构是否存在轴突变性或脱髓鞘以及突出损伤的严重程度。沙利度胺常引起轴索性运动感觉PN，nEMG检查表现为感觉神经动作电位(SNAPs)以及远端复合运动神经动作电位下降，远端肌肉去神经支配以及再支配。硼替佐米较少引起轴索病变，只有在脱髓鞘的情况下才会导致神经传导速度下降。

无论应用何种方法和量表，都建议定期进行重点神经检查(触摸、疼痛、体温、震动、本体感觉)、远端肌力、踝反射以及仰卧位和直立位血压评估。

四、MM治疗相关PN的管理

对于MM治疗相关PN的症状和体征的及时识别和早期干预非常重要。需要注意的是，当沙利度胺的治疗剂量累积到一定程度后，沙利度胺相关PN(TiPN)基本上是不可逆的。由于TiPN的发生不可预测，且不存在预防措施，因此将维生素B12缺乏或糖尿病等潜在PN的危险因素降到最低十分重要。MM患者一旦开始应用沙利度胺治疗，建议将极量限制在200mg/d，以降低TiPN的发生率。对于发生2级或3级TiPN的患者应减量或停药。在某些情况下，发生1级TiPN的患者也可受益于减量50%的沙利度胺。TiPN的分级管理建议见表3。

表3 TiPN的分级管理

MM患者接受硼替佐米治疗引起相关周围神经病变(BiPN)的发生率为40%～60%，其发生率随剂量累积而增加。如果出现BiPN，除了减少硼替佐米剂量，也可以通过降低使用频率，将每周2次改为每周1次，或将硼替佐米改为皮下埋置式给药来减少PN的发生率及程度。

硼替佐米药品说明书已将减量作为发生周围神经病变患者的治疗推荐: 周围神经病变1 级，伴有疼痛或者2级，减量至1.0mg/m2 ; 周围神经病变2级，伴有疼痛或者3级，停药至毒性症状缓解后恢复治疗，减量至0.7mg/m2，并且改为每周1次。

维生素B，抗氧化剂例如维生素E、α-硫辛酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺或乙酰左旋肉碱等都可作为支持性治疗。值得注意的是，服用维生素B6可引起肾功能受损患者额外的感觉神经病，这与缺乏蛋白质饮食相关。维生素C可能会干扰硼替佐米的代谢，也可能解除硼替佐米介导的蛋白酶体活性抑制。

对于神经性疼痛的处理，在神经保护剂治疗的基础上，建议采用以下顺序治疗：①一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗忧郁药物如阿米替林或丙米嗪等也可选用;②二线用药：盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药;③三线用药：抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药。

英国血液学标准委员会(BCSH)提出的建议包括：口服曲马多治疗中度疼痛;口服羟考酮或吗啡治疗慢性中重度疼痛;皮下注射阿片类药物(羟考酮或吗啡注射液)治疗急性重度疼痛。此外，患者可着宽松衣服和鞋袜、温水足浴或采用针灸等辅助治疗。

五、小结

化疗药物提高了MM 患者的生存率，但其引起的PN也更加常见，成为药物治疗MM 的主要不良反应和新挑战。MMPN的管理是患者、血液肿瘤科医生、神经科医生以及护理人员等多方均需关注的问题。