伊布替尼是一种抑制BTK的口服靶向药物，主要针对成熟的B细胞肿瘤的治疗，迄今为止，FDA已经批准其适用于：

➤慢性淋巴细胞白血病

➤小淋巴细胞淋巴瘤

➤华氏巨球蛋白血症

➤套细胞淋巴瘤

➤边缘区淋巴瘤

➤慢性移植物抗宿主病

对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，治疗模式已经从传统的免疫化疗转向去化疗化的靶向药物治疗，伊布替尼可以阻断恶性B淋巴细胞分化、迁移、信号传导、增殖和存活至关重要的BCR信号通路，可以有效延长患者生存。

然而，疾病控制需要长期门诊口服治疗，药物的不良反应逐渐显现，长期随访数据表明有高达51%的患者由于药物毒性反应而终止治疗。常见的伊布替尼不良反应如下：

& 出血

有超过一半的患者会发生瘀点瘀斑，大出血发生率1%-9%。

& 心脏毒性

心脏毒性与年龄和基础疾病相关，包括：年龄>65岁、心脏病病史，高血压和高血脂。

& 肾功能和肝功能

<1%伊布替尼经肾脏排泄，轻中度肾功不全不影响用药，可用于透析患者。轻中度或严重肝功不全时，单剂伊布替尼血药浓度升高，因此推荐轻中度肝功不全患者伊布替尼用量140mg/日。应用前需常规筛查病毒性肝炎，需要治疗并密切关注病毒活动期患者。

& 药物相互作用

伊布替尼主要经肝脏代谢，是CYP3A4的主要底物。与CYP3A4中等抑制剂药物联合应用时注意剂量调整：地尔硫卓、异搏定、胺碘酮、氟康唑和伏立康唑等等。用药期间避免食用西柚。

& 感染

一线BTK治疗患者发生机会性感染几率8.1%，包括病毒和真菌感染，需要密切关注患者的感染情况。

近期，在<Blood>杂志上，Utah大学 Deborah M. Stephens教授和Ohio State大学 John C. Byrd教授分享了伊布替尼在CLL治疗中不良事件的管理。

Case 1 房颤和出血

患者，76岁男性，既往确诊CLL，有高血压和冠心病病史。

症状性脾肿大控制不佳，伊布替尼 420mg/天，慢淋相关症状在开始伊布替尼治疗后一个月内消失。

随后出现活动后胸闷气急，查体显示不规律心律，心电图证实房颤，给予美托洛尔和华法林控制心率并预防血栓，CLL治疗未中断。治疗2周后突发右下腰痛，CT显示腹膜后大出血。

房颤发生概率

伊布替尼的回顾性研究显示，房颤的发生率为4%-10%，高于一般同龄人群。房颤发生的中位时间为2.8个月，在治疗前3个月发生率最高，随后发生率随着时间推移而降低。

伊布替尼引发房颤的机制尚不清楚。在动物试验中，用伊布替尼治疗的小鼠也发生心律失常，并与剂量相关，其机制涉及心肌细胞PI3K非靶点抑制。在人体心脏样本中发现房颤患者的心肌细胞PI3K活性降低。

出血事件发生概率

伊布替尼口服后出血风险可高达66%，少部分患者有严重出血的风险。严重出血患者中大部分同时服用抗血小板药物、抗凝剂或者同时应用。

伊布替尼治疗患者的出血也是由于激酶抑制所致，BTK与其他激酶家族成员一样，通过抑制糖蛋白VI影响血小板聚集，伊布替尼的体外研究也证实了药物可抑制糖蛋白VI，干扰血小板与vWF连接。停药或者血小板输注可逆转或者纠正这种出血倾向。

建议

& 当患者出现房颤时，需要控制心律，地尔硫卓、维拉帕米和胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，联合用药时可能会增加伊布替尼血药浓度和毒性;

& 出血比血栓形成更为严重，采用CHA2DS2-VASc风险评估，既往有充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、65-74岁或女性患者各累积1分，年龄≥75岁或有中风史的患者分别累积2分，最高为9分。

评分≥2与每年至少2%的房颤中风风险相关，因此，推荐评分≥2的患者发生房颤时停用伊布替尼，抗凝的同时对CLL进行替代治疗;评分<2分的患者发生房颤时可继续口服伊布替尼，暂时不需要抗凝治疗。

& 由于出血风险，不建议同时使用伊布替尼和抗凝剂，尤其是华法林的同时应用。同时，伊布替尼与阿哌沙班、利伐沙班通过CYP3A相互作用，可导致出血风险增加，同样不建议使用这些药物。如果需要立即抗凝，且没有CLL的其他替代治疗方案，可酌情使用依诺肝素抗凝，并小心维持血小板计数>50×109/L,并密切观察患者的出血情况，一旦发生严重出血，需要立即停止伊布替尼并血小板输注。

Case 2 感染

66岁，女性CLL患者，3年前接受了氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗获得缓解。随后持续出现自身免疫性溶血性贫血，经过长期强的松治疗后好转。

疾病复发后(淋巴结肿大+B症状)开始伊布替尼420mg/天。1月后患者出现咳嗽、疲劳、低烧和呼吸困难。常规抗生素治疗无效，CT显示双侧斑片状合并有多处小空洞病变，支气管镜检查显示烟曲霉感染。

伊布替尼治疗的患者机会感染风险增大，尤其是肺部感染。需要特别关注曲霉菌感染。在一项复发原发中枢神经系统淋巴瘤患者的研究中，接受伊布替尼联合化疗和类固醇治疗，有39%患者曲霉菌感染，其中2名患者死亡与感染相关。

另一个需要关注的特殊感染是卡氏肺囊虫，但是感染的风险可能与基础疾病免疫抑制有关，而不是药物本身。

伊布替尼治疗与曲霉菌感染的相关性可能与巨噬细胞的激活受抑相关，伊布替尼阻断BTK后可抑制NFAT和NF-κB信号通路，阻止肿瘤坏死因子α的释放并抑制半乳甘露聚糖的产生，从而不利于曲霉菌的清除。

建议

& 并不推荐预防性抗真菌和抗细菌治疗，如果评估患者感染水痘带状疱疹高风险，可预防性阿昔洛韦或伐拉昔洛韦治疗;

& 对于1-3级感染，建议继续使用伊布替尼，并使用适当的抗感染药物控制感染，同时注意与伊布替尼的药物相互作用;

曲霉病的最佳治疗的唑类药物，如伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，都是强有力的CYP3A4抑制剂，可以显著增加伊布替尼和毒性的风险。两性霉素B和卡泊芬净，可与伊布替尼联合用药，但需要注意药物本身副作用;

对于4级重症感染，需暂停伊布替尼，待感染控制后再继续用药。

Case 3 关节痛

60岁男性患者，新诊断为高危CLL。伊布替尼 420mg/天治疗3月后出现弥漫性关节疼痛。

真实世界的回顾性研究显示，初始治疗的患者有42%因为关节痛导致停药，中位时间是5个月，相关机制仍不明确。

关节痛的治疗建议

& 关节痛在伊布替尼治疗的早期更为明显，即使不停止伊布替尼治疗，也能在数月内自行缓解。在某些情况下，它也可能出现得很晚，严重影响生活质量。

& 治疗关节痛，避免使用具有抗血小板效应的抗炎药，如布洛芬(避免继发出血风险)。建议应用乙酰氨基酚或强的松治疗，一般患者接受伊布替尼治疗6个月以上，关节痛就会自行减轻。如果患者不能忍受关节痛，可调整伊布替尼的剂量(420 mg减至280 mg)。

其它不良反应的对策

& 腹泻

见于～50%的患者，严重的腹泻少见(<5%)。治疗的前6个月发生率最高，通常是自限性的，中位持续时间为6-20天。伊布替尼导致腹泻的机制是对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向抑制。

由于肠道感染在患者中也容易发生，常规需要进行粪便培养以排除感染。如果患者出现3级以上腹泻(需要住院治疗，每天排便次数>7次)，应暂停伊布替尼直到腹泻缓解。症状缓解后可恢复原剂量伊布替尼，如果重新出现>3级以上腹泻，建议减少伊布替尼剂量。

& 高血压病

发生率约20%，~5%的患者的高血压等级≥3级(≥160/110 mm Hg)。与其它副作用不同，高血压发病率随时间保持稳定，目前尚不清楚高血压的潜在机制。

建议监测伊布替尼用药患者监测血压，如果确诊高血压病，不停用伊布替尼而联合降血压药物控制血压。

图片来源：<BLOOD>