骨髓纤维化(MF)是一种骨髓慢性增生性肿瘤，会导致患者骨髓造血机能丧失从而引发一系列并发症，如脾脏增大、腹胀、入睡困难、贫血的症状，严重的会进展为急性白血病，给患者无休无止的折磨。然而，由于患者对该病认知度很低，临床上也容易出现漏诊、误诊的情况。因此，如何早期发现、科学诊断MF是目前急需解决的问题，而如何从根本上治疗MF则是医学界不断探索的难题。

1.骨髓纤维化是一种什么样的疾病?

MF是骨髓增殖性肿瘤的一种，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理状态。是一种以骨髓造血干细胞克隆性增生为特点的骨髓增殖性肿瘤(MPN)

2.为什么会得骨髓纤维化?

MF是以骨髓纤维化病变、出现网状纤维和胶原纤维为特征的疾病。本病发病机制尚未阐明，其基本演变进程，目前仍了解很少，至少有1-2种基因的突变，可以参与MPN发病机制，近年发现约50%MF患者具有JAK2V617F突变，由于骨髓造血干细胞JAK/STAT信号通路失调导致成纤维细胞细胞分化、增殖异常，引起如血小板衍生生长因子(PDGF)、巨核细胞衍生生长因子(MKDGF)、上皮生长因子(EGF)以及β转化生长因子(β-TGF)等细胞因子介导的髓内纤维化、骨硬化、髓外造血和巨核细胞增生异常，胶原纤维组织的过度增生，并分泌胶原，胶原降解减少,从而引发骨髓纤维化。

3.骨髓纤维化与白血病之间的关系?

原发性MF绝大多数为慢性型，临床特点是起病缓慢，脾脏显著肿大，外周血出现幼粒细胞，幼红细胞和泪滴样红细胞，但是继发性MF则伴有明确疾病如白血病，髓外造血的表现和造血功能异常较轻。原发性MF约8%~20%的患者最后演变为急性白血病，转至急性白血病者约占MF患者死因的27%。其他死因多为严重的感染、出血、充血性心力衰竭、严重贫血以及全身衰竭。

4.骨髓纤维化会出现哪些症状?

MF的直接后果是骨髓造血机能逐渐丧失，因此贫血及其引起的疲劳等全身症状是该病的最常见的一种表现，大约25%患者在诊断时没有症状，是在日常体检中发现的。另外，由于骨髓造血机能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者都会出现脾脏肿大这一最典型症状，脾脏肿大会压迫胃肠，患者除了感到腹部不适外，吃东西时往往很快就饱，长期下来很容易体重减轻、消瘦。当然，还有的患者诊断仅表现为乏力、多汗、消瘦等高代谢表现，或者活动力不佳、注意力不集中、夜间盗汗、搔痒、广泛性的骨痛、发烧以及非刻意的体重减轻等，这些症状很容易被忽视、漏诊。

5.如何及早发现骨髓纤维化，什么情况要到医院检查，该去哪个科?

出现症状了应该到有经验的血液科就诊。可以先做以下检查尽早发现：以下实验室检查应作为疑诊

凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，泪滴状红细胞，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实，骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。

附:疾病诊断

(一)、国内诊断标准：

①脾明显肿大。②外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。③骨髓穿刺多次干抽或增生减低。④脾肝淋巴结病理检查有造血灶。⑤骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。上述第⑤条为必备条件，加其它4项中任何2项，并排出继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性MF。

(二)、国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：①脾肿大。②外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。③红细胞数正常，Ph1染色体阴性。④取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。⑤除外其他全身性疾病。

(三)IMF的最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，按照2001年WHO的诊断标准，MF分为纤维化前期和纤维化期。1、纤维化前期包括：①临床：无或轻微的肝脾肿大;②外周血象：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼稚粒、幼稚红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞;③骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生(巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核)，轻微或无网硬蛋白。2、纤维化期包括：①临床：中度至显著的肝脾肿大;②外周血象：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板低、正常或升高，可见幼稚粒、幼稚红细胞，异型红细胞明显伴泪滴样细胞;③骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核细胞增生和不典型增生，骨硬化。JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐;

6.过去骨髓纤维化如何治疗?这些治疗有何利弊?

过去的治疗根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理，治疗目的是减轻症状，阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血，改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。

纠正贫血⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液

化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纤维细胞增生，抑制细胞因子合成，减轻纤维化程度，减轻髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活跃，周围血细胞多的患者，少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松，羟基脲剂量不宜过大，泼尼松5-15 mg/d，可小剂量长期维持，可抑制胶原纤维合成，脾脏缩小，血象正常时改维持量。

α-干扰素：可抑制正常粒系、红系祖细胞和巨核细胞增殖，抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子，减少β转化生长因子浓度，减少胶原纤维产生，但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。

沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂，其机制尚不明确，可能也具有抑制肿瘤坏死因子，纤维生长因子，血管内皮生长因子，白介素，干扰素，下调粘附分子表达，调节淋巴细胞亚群，临床疗效尚需观察。

1，25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维减少及裂解增加，剂量0.25-1μg/d，临床疗效不佳。

脾区照射：仅用于脾脏显著增大，脾区疼痛剧烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象没有明显减低，药物等治疗无效患者可试用，照射后脾肿大可缩小，症状减轻，但疗效短暂，且有使周围血象进一步降低的副作用。

脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官，约有10%-25%患者切脾后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞，引起的持续性疼痛。⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因术后死亡率高达7.5%-25.7%，亦不应考虑脾切除术。

7.捷洛卫(芦可替尼)的作用机制与以往的治疗方案有什么不同?

芦可替尼(ruxolitinib，Jakavi又称鲁索利替尼)是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂,以往没有有效的治疗方案是传统药物的对症治疗：针对贫血等症状的传统药物对症治疗;针对脾脏肿大的手术切除和放射治疗等等;异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MF的治疗手段，但由于有相当高的治疗相关死亡率和罹病率，临床较少采用。而芦可替尼是世界上第一种也是中国目前唯一一种，针对MF的致病机制—JAK/STAT信号通路的异常激活，而研发的JAK1/2抑制剂。实现了“更高质量、更长生存”的治疗目标。

8.芦可替尼对治疗骨髓纤维化有哪些效果?

MF的短期治疗目标是缩小脾脏，降低疾病负荷，改善生活质量;长期治疗目标是延长生存，阻止或逆转MF进展，甚至达到治愈。2010年首次报道JAK2抑制剂-芦可替尼对MF患者有效。2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2进一步肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。

9.欧美国家，在治疗骨髓纤维化时如何使用芦可替尼?2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗MF患者。中国(63例)、韩国、日本和中国台湾地区的国际多中心临床试验结果基本与COMFORT-1/2相似。

是世界上第一种针对该病发病机制的靶向药物，在欧美国家已普遍使用。

附：英国MF研究和诊治指南(2014)

推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗：

①症状性脾脏肿大;②影响生活质量的MF相关症状;③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。治疗前PLT>200×10 9/L患者推荐起始剂量为20 mg每日2次;PLT(100~200)×10 9/L患者推荐起始剂量为15 mg每日2次;PLT(50~<100)×10 9/L患者推荐起始剂量为5 mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。治疗过程中PLT<100×10 9/L应考虑减量;PLT<50×10 9/L或中性粒细胞绝对值<0.5×10 9/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应。

10.中国专家如何建议芦可替尼的使用?

根据《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识》的推荐，参考英国MF研究和诊治指南(2014)推荐:症状性脾脏肿大;影响生活质量的MF相关症状;MF导致的肝脏肿大和门脉高压建议使用芦可替尼。中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2017年3月批准该药用于中危或高危的原发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症和原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化等相关病症的治疗。针对骨髓纤维化的致病机制研发的靶向作用药物的使用，将对改变目前国内骨髓纤维化的治疗现状肯定会有积极作用，也将为国内患者带来新希望。