原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）特指脑、软脑膜、脊髓和球后组织淋巴瘤，而无全身其它部位淋巴瘤征象，其中95%为弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型。PCNSL的发病率低，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%，占中枢神经系统肿瘤的2.2%，PCNSL中位发病年龄为65岁，整体预后不佳，2019年发表于Leukemia & Lymphoma杂志的一项来自丹麦和加拿大的研究数据表明，PCNSL患者的5年OS率低于50%，5年DFS率约为25%。近年来初治PCNSL的治疗进展如何呢？医脉通特邀解放军总医院第五医学中心黄文荣教授分享PCNSL的一线诱导和巩固治疗的研究进展。

PCNSL一线诱导治疗的探索

黄文荣教授表示，目前PCNSL的一线诱导治疗方案为以大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的方案，其中MTX每2-3周一次，剂量不应低于3.5g/m²，患者若能耐受可接受至4个疗程；能耐受强化疗的PCNSL患者可考虑一线接受大剂量MTX联合化疗，如MATRix方案（大剂量MTX、阿糖胞苷、噻替哌、利妥昔单抗）和R-MPV方案（利妥昔单抗、大剂量MTX、甲基苄肼、长春新碱）。

对于大剂量MTX在PCNSL患者中的基本疗效，2010年发表于British Journal of Cancer杂志的一项研究表明，大剂量MTX治疗PCNSL患者的客观缓解率（ORR）仅为52.7%，完全缓解（CR）率仅为18%。对于PCNSL一线治疗的探索，2009年发表于Lancet杂志的一项试验对比了大剂量MTX和大剂量MTX+阿糖胞苷在PCNSL中的疗效差异，结果表明大剂量MTX+阿糖胞苷能使PCNSL患者的ORR达到69%，CR率达到46%；2016年发表于Lancet Hematology杂志的一项研究表明，与大剂量MTX+阿糖胞苷方案和大剂量MTX+阿糖胞苷+利妥昔单抗方案相比，MATRix方案组的ORR为87%，CR率为49%。黄文荣教授表示，尽管MATRix方案疗效显著，但该方案毒性较强，粒细胞缺乏以及血小板减少症等不良事件发生率高且更严重；因此，年龄大于70或大于65伴ECOG评分＞2或其他器官合并症的PCNSL患者不建议接受MATRix方案。

除了上述一线治疗方案的探索，解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队牵头，和全国其他六家中心进行了一项全国多中心前瞻性研究，在大剂量MTX+利妥昔单抗方案的基础上加用了BTK抑制剂奥布替尼，入组34例患者的ORR达100%，CR率达62%，整体安全性和耐受性良好，且该研究入选了今年ASH年会的口头报告，这种传统药物联合新药的方案有望为PCNSL患者带来新的一线治疗选择。

PCNSL一线巩固治疗的探索

既往研究表明，PCNSL患者接受大剂量MTX或大剂量MTX+阿糖胞苷方案后的中位缓解持续时间小于1年。因此，一线治疗缓解的PCNSL患者建议接受巩固治疗，包括非清髓性强化化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）和全脑放疗。

那么一线治疗缓解的PCNSL患者如何在非清髓性化疗、ASCT和全脑放疗中进行选择呢？黄文荣教授表示，既往前瞻性研究证明，与非清髓性大剂量巩固化疗相比，ASCT和全脑放疗均能显著改善一线治疗缓解PCNSL患者的中位无进展生存期（PFS）。对于ASCT和全脑放疗的预后差异，2017年Lancet Hematology杂志公布了一项试验数据，该研究将一线治疗缓解的PCNSL患者随机分配至ASCT组和全脑放疗组，全脑放疗组的基础照射剂量为36Gy，ASCT组预处理方案为卡莫司汀（BCNU；400mg/m²）+噻替哌（TT；20mg/kg）；中位随访40个月后，全脑放疗组和ASCT组2年PFS率分别为76%和75%，2年OS率均为82%，均无显著差异。尽管接受ASCT或全脑放疗的PCNSL患者的远期预后无显著差异，但接受ASCT患者的生存质量更好。2019年法国PRECIS试验结果公布于Journal of Clinical Oncology杂志，该研究纳入了140例年龄18-60岁的PCNSL患者，这些患者一线治疗缓解后随机分配接受ASCT或全脑放疗巩固治疗，在达到主要终点的PCNSL患者中，ASCT和全脑放疗组2年PFS率分别为87%和63%（P=0.01）；巩固治疗后3年，全脑放疗组近1/2患者的神经认知量表的积分下降，而ASCT组超过1/2患者的积分有所改善。2022年PRECIS试验更新了随访结果，ASCT和全脑放疗组8年PFS率分别为67%和39%（P=0.03）。黄文荣教授表示，与全脑放疗相比，ASCT巩固治疗在18-60岁PCNSL患者中的远期预后更好而且生活质量更高，更有利于患者恢复正常生活，减轻家庭负担。

ASCT预处理方案的不同是否会对PCNSL患者的预后产生影响？黄文荣教授继续介绍道，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）回顾性分析了2010.1-2018.12接受ASCT巩固治疗的603例PCNSL患者，结果表明BEAM方案（卡莫司汀/依托泊苷/阿糖胞苷/美法仑）校正后的3年PFS率为58%，而加用噻替哌的TT-BCNU和TBC（噻替哌/白消安/环磷酰胺）方案疗效更好，校正后的3年PFS率分别为75%和76%；此外，既往研究表明TBC预处理方案也相对安全，主要不良事件为粒细胞缺乏伴持续感染。

小结

黄文荣教授最后总结道，PCNSL发病率低，预后差，一线诱导治疗以大剂量MTX为基础，联合化疗及小分子靶向药能提高患者的缓解率。初治缓解且能耐受强化疗的年轻PCNSL患者首选塞替哌为预处理方案的ASCT巩固治疗，而年龄较大且不耐受化疗的老年PCNSL患者建议选择全脑放疗巩固治疗。