多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓浆细胞克隆增生性的恶性肿瘤，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈¹。多发性骨髓瘤骨病（MBD）是MM最常见的临床表现之一，80%~90%的患者在首次就诊时即伴有溶骨性病变和剧烈骨痛，超过50%的患者出现压缩性骨折，严重降低MM患者的生活质量²。随着对MBD病理生理机制的深入了解，新的骨靶向药物（BTA）如地舒单抗应用于临床，为MBD治疗带来新的选择。虽国内外指南均推荐在MM确诊后尽早进行BTA干预，以改善患者的骨健康状况。但当前对于MBD的全程管理策略仍显不足，亟需进一步的研究与探索以提升治疗效果与患者的生活质量。

2024年第21届国际骨髓瘤学会（IMS）年会于9月25-28日在巴西里约热内卢召开。作为MM领域的重要会议，IMS年会中有多项关于MBD最新研究进展公布。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授分享MBD的管理现状及诊疗进展，以飨读者。

聚焦常见并发症MBD，强化临床管理策略

MBD作为MM最常见的并发症之一，其严重程度往往随着疾病的进展而加重。在一项纳入343例MM患者的真实世界研究中，入组时即有35%的患者有骨相关事件（SRE）病史，且另有34%的患者在随访开始后发生过SRE，在开始治疗后的3个月内，SRE的发生率随着治疗线数的增加而升高³。

MBD不仅发病率高，而且严重影响了MM患者的生存获益与生活质量。一项前瞻性、观察性研究表明磁共振成像（MRI）正常且诊断时未出现SRE的患者的中位总生存期（OS）优于MRI异常和/或诊断时存在SRE的患者，分别为9.3年和6.6年⁴。且骨折引起的疼痛和活动受限可显著降低MM患者的生活质量。

基于以上原因，MBD的管理应当成为临床关注的重点。然而，在2024 IMS中发布的一项研究表明MBD的管理并未受到重视，GELAMM研究报告了在拉丁美洲关于MBD的诊断和管理的常规策略，共纳入了15个拉丁美洲国家，168个中心记录的204份调研。研究结果显示，2.5%医生表示没有使用过任何抗骨吸收药物（ARD）治疗MBD，仅有69%医生在患者诊断为MM时即开始使用ARD⁵，其余仅在患有骨病时使用ARD，与国内外指南所建议的所有接受抗骨髓瘤治疗的MM患者，无论影像学检查是否存在溶骨性病变，均应使用BTA治疗不符。这反映出临床实践中对于MBD早期干预及治疗时机的把握不足，亟需管理策略的优化与完善。

地舒单抗骨保护作用更强，延缓SRE发生，肾脏安全性更友好

BTA是目前治疗MBD和预防SRE的常见药物，《中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022）》指出，针对MBD的主要治疗药物包括双膦酸盐和地舒单抗。唑来膦酸是第三代双膦酸盐的代表药物，由于其特有的含氮杂环结构，在用药方法和疗效上均有所进步⁶。地舒单抗是RANKL的人源化单克隆抗体，可阻断RANKL/RANK介导的破骨细胞的形成和活化，从而减少骨吸收，促进骨重建⁷。一项地舒单抗与唑来膦酸在MM患者中的非劣性研究表明地舒单抗在延迟首次SRE发生时间方面非劣于唑来膦酸，并显著延长了无进展生存期（PFS），分别为46.1和35.4个月（P=0.036）⁸。地舒单抗治疗MM具有较强的抗骨吸收作用，一项中国的回顾性研究表明抗骨吸收药物治疗1个月后，地舒单抗组重度肾损害（SRI）、非SRI患者血清Ⅰ型胶原交联羧基端肽β特殊序列（β-CTX，骨吸收标志物）降低率大于唑来膦酸组（68％vs59％vs27％，P＜0.001）⁹。此外，地舒单抗给药方式便捷，采取皮下注射给药，有助于提高患者依从性。

在安全性方面，地舒单抗和唑来膦酸血液学不良反应（AE）相似，最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少、血小板减少和肺炎等⁸。在亚洲人群中，两者在低钙血症和颌骨坏死的发生率上也呈现出相似性¹⁰。肾损伤是MM的常见合并症，且随着疾病的进展而逐渐加剧。已有研究表明，肾损害的恶化与治疗方案的受限、患者生活质量的下降及生存率的降低密切相关。地舒单抗在整体人群中肾毒性AEs较少，相较于接受唑来膦酸治疗的患者，采用地舒单抗治疗的患者在治疗过程中出现的急性肾脏AEs减少（17%vs10%）。此外，可影响治疗耐受性的急性期反应在地舒单抗组中的发生率较低，地舒单抗组中46例（5%）患者和唑来膦酸组的74例（9%）患者中发生了可能与急性期反应相关的不良事件，如发热、关节痛等⁸。

对于SRI患者，唑来膦酸依赖于肾脏进行代谢，有药物相关急性肾小管坏死的报道，具有SRI及骨组织内蓄积风险。地舒单抗不经肾脏代谢，肾毒性发生率更低，因此在伴有SRI的MM中更为推荐⁹。2024 IMS的一项地舒单抗在MM患者中的疗效及安全性研究显示，对于有严重SRI的MM患者，在采取积极措施减轻低钙血症的前提下，地舒单抗是有效且安全的，在最佳肾脏缓解方面，9例（9.3%）患者达到完全肾脏缓解（CR_renal），12例（12.5%）达到部分肾脏缓解（PR_renal），30例（31.2%）达到微小肾脏缓解（MR_renal）¹¹。

综上，在整体人群中，地舒单抗对比唑来膦酸在治疗效果和安全性上均展现出优势，而在伴有SRI的MM患者的治疗过程中，地舒单抗的安全性表现突出，为MBD的标准化治疗带来不同选择。

把握BTA治疗周期，提升患者生活质量

BTA治疗作为MM支持治疗的关键环节，是一个长期的过程。NCCN 多发性骨髓瘤（2025.V1）指南及2024 CSCO恶性血液病诊疗指南均强调BTA治疗应至少持续2年^12-13，以最大化降低SRE的发生。此外，一项随机对照研究进一步指出接受唑来膦酸治疗4年组的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的骨事件发生率显著低于治疗2年组（21%vs43%，P＜0.001）¹⁴，对于MM患者而言，在完成两年BTA治疗后继续该治疗策略，可进一步减少进展性骨病及骨事件发生率。但是，这是否适用于所有患者而无需考虑缓解的深度呢？因为有研究小组提出唑来膦酸对骨骼的保护在次优缓解的患者中最为明显。今年IMS摘要给出了回答，摘要对Magnolia研究进行事后分析，旨在探究在达到≥非常好的部分缓解（VGPR）的患者中唑来膦酸更长时间治疗是否获益。研究显示在193例患者中，经唑来膦酸治疗2年后，150例患者获得≥VGPR，将这些患者随机分为唑来膦酸继续治疗组（n=77）和观察组（n=73）。结果表明继续治疗组MM患者的进展性骨病的风险降低（HR=0.37，95%Cl 0.15-0.89，P=0.027）¹⁵。因此BTA治疗应被视为一个持续性的、旨在优化患者预后及生活质量的长期治疗策略。

安刚教授点评

MBD的管理在延缓MM患者疾病进展、提升生活质量及优化长期预后方面扮演着至关重要的角色。多项研究表明MBD在MM患者中普遍发生，这一并发症显著降低了患者的生存期并严重降低了其生活质量。然而，正如GELAMM研究所示，尽管MBD的严重性不容忽视，但目前对于其关注与重视的程度仍显不足，亟需加强。

在MBD的药物选择方面，地舒单抗与唑来膦酸是BTA的代表药物。就整体人群而言，地舒单抗在延缓SRE方面不劣于唑来膦酸，且在抗骨吸收方面表现优异。在所有患者中，地舒单抗组与唑来膦酸组相比，肾毒性AEs较少⁸。此外，地舒单抗通过皮下注射给药，操作简便，急性期反应少，患者依从性较强¹⁶，因此地舒单抗是优选的骨靶向药物。对于肾功能受损人群，地舒单抗无需肾脏代谢，安全性更佳。

关于骨病治疗时长的探索，国内外指南均推荐至少进行2年BTA治疗，且有研究揭示，延长BTA使用至2年以上能带来更为显著的长期获益，持续治疗能有效降低SRE风险，提升患者总体生存率^12-15。基于现有证据，对于骨病管理，应秉持长期、持续的治疗理念，以使患者获得较好的生存获益与生活质量。综上所述，MBD需紧跟科学进展，精准施治，以患者为中心，不断探索与优化治疗方案，以期为患者带来更佳治疗效果。