深入浅出，全面认识EMM

EMM是指骨髓瘤独立于骨髓微环境而浸润于髓外组织、器官或外周循环的情况(图1)。但其定义目前尚未达成共识，狭义定义常限制在髓外浆细胞瘤，特征是存在由血行扩散引起的软组织浆细胞瘤;广义定义则还包括骨旁浆细胞瘤，即存在由于皮质骨破坏后骨骼肿瘤直接生长而发生的软组织浆细胞瘤1,2。

图1 EMM

EMM的发病机制尚未明确，通常认为与预示不良结局的细胞遗传学高危因素和骨髓瘤微环境的改变有关。此外，研究表明，EMM中增殖指数较高，p27表达较低，CCND-1和p53共阳性较低，BCl-2和Bcl-xl为强阳性，存在CD56下调和CD44上调，免疫表型的价值不仅在于可以识别细胞，还有助于明确诊断3。

据文献报道，EMM的总体发病率已超过20%，在初诊MM患者中发生率约7%，在复发性MM患者中发生率约6%-20%。EMM几乎可以出现在身体的任何部位，诊断时，通常见于皮肤和软组织;复发时，肝脏、胸膜或中枢神经系统受累的比例增加3。

与无EMM患者和伴骨旁浆细胞瘤患者相比，伴软组织浆细胞瘤与患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著缩短相关。三组中位PFS分别为27.4个月、23.1个月及14.0个月，3年OS率分别为83%、76%和16%(图2)4。

图2 三组患者生存曲线

傅卫军教授

EMM是一种高危的侵袭性MM亚型，由骨髓外的浆细胞增殖引起，治疗选择有限，预后通常较差。EMM发生的可能机制包括黏附分子表达减少、趋化因子受体表达改变、四次跨膜蛋白表达下调等5。目前初诊EMM的治疗方案主要以蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂(IMiDs)为基础，诱导治疗后获得缓解的患者，优选单次或双次自体造血干细胞移植(ASCT)，并采用两药的维持治疗。作为未被满足的医疗需求，非常有必要将新型药物，如单克隆抗体、核输出蛋白抑制剂、双特异性抗体以及CAR-T细胞等整合到现有的治疗模式中，开展前瞻性的临床研究。

聚焦传统治疗手段，观初诊EMM生存现状

ASCT作为年轻适合移植MM患者的标准一线治疗，在EMM患者治疗中仍占有重要地位。真实世界多中心回顾性研究显示，ACST治疗与EMM患者更好的OS独立相关，接受ASCT可降低EMM患者39%的死亡风险(表1)6。但串联移植治疗在EMM中的优势并不明显，Gagelmann等人分析了2005-2014年间接受单次ASCT和串联ASCT的682例EMM患者的临床数据，结果显示，接受单次ASCT患者与接受串联ASCT患者的3年PFS率分别为53.0%和59.0%(P=0.43)，3年OS率分别为76.9%和77.0%(P=0.91)，在EMM患者中，串联移植较单次移植并无显著生存获益7。

表1 EMM患者OS的单因素和多因素分析

PI和IMiDs是MM治疗的基石药物。无论是否伴有EMM，PI/IMiDs等小分子药物均可改善患者PFS，且临床获益与髓外病变位置无显著相关性。一项基于8项临床试验的回顾性分析显示，接受PI和/或IMiDs一线诱导治疗的EMM和无EMM患者具有相似的中位PFS(25.3个月 vs 25.2个月)，且骨旁浆细胞瘤、软组织浆细胞瘤和无EMM患者间PFS无显著差异(图3)8。

图3 三组患者PFS曲线

丁凯阳教授

ASCT虽能改善但仍无法克服软组织浆细胞瘤的不良预后。新一代PI可诱导EMM患者快速达到完全缓解，但疗效仍劣于无EMM患者。新一代IMiDs可穿过血脑屏障，具有良好的中枢渗透性并对髓外病灶有效，治疗EMM患者缓解率可达31%，但与无EMM患者相比，伴EMM患者OS更短9。新药临床试验很少纳入初诊软组织浆细胞瘤患者，因此探索初诊患者的有效治疗策略仍然任重道远。

话新型免疫疗法成果，洞悉EMM未来发展

诊断时出现EMM与患者不良预后相关，疾病复发时出现EMM的患者预后更差。在新药时代，新型免疫疗法主要通过靶向特异性抗原、增加免疫效应细胞治疗MM，同时在EMM中也表现出良好应用前景。

塞利尼索是一种全新作用机制的核输出蛋白抑制剂，在STORM研究中，对16例伴浆细胞瘤患者进行随访评估，观察到9例患者髓外病变完全消失或缩小，提示塞利尼索对EMM具有一定临床活性。我国一项单中心研究共纳入17例EMM患者，其中12例为RRMM，接受塞利尼索联合治疗后，ORR达66.7%，包括1例(8.3%)严格意义的完全缓解，1例(8.3%)完全缓解和6例(50%)部分缓解。研究结果凸显了塞利尼索联合方案在EMM中的潜在价值12。

CD38单抗是MM治疗的重要代表药物，Daratumumab单药治疗的RRMM患者，ORR为16.7%10。而联合用药方案Dara-DECP治疗硼替佐米耐药并伴有EMD R/RMM ORR值为67.7%16。Isatuximab是一种新型CD38单抗，通过多重作用机制协同杀伤骨髓瘤细胞，可为EMM患者带来较高的缓解率。在针对软组织浆细胞瘤患者的ICARIA和IKEMA研究事后分析中，Isa-Pd/Isa-Kd队列患者ORR达到50.0%，较Pd/Kd队列患者(17.7%)明显改善;同时，PFS也观察到获益。以CD38为基础的联合方案是EMM患者潜在的治疗选择11。

作为新型免疫疗法，双特异性抗体在EMM患者中也表现出一定疗效。MajesTEC-1研究显示，BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab单药治疗EMM患者ORR为35.7%，与无EMM患者相比较低(68.6%)13。当与GPRC5D/CD3双特异性抗体Talquetamab联合应用时，ORR可达85.7%，中位随访7.2个月，中位PFS为9.9个月14。联合应用双特异性抗体以实现BCMA和GPRC5D的同时靶向，有望为EMM患者带来更多可能。

此外，靶向BCMA的CAR-T细胞也为EMM患者带来了新的希望。研究显示，ide-cel治疗EMM患者(n=50)可获得70%的ORR和42%的≥非常好的部分缓解率15，BCMA CAR-T可作为EMM患者的良好治疗选择。

目前尚无治疗EMM的成熟方法，为伴有髓外浆细胞瘤的MM患者寻求新型有效治疗策略仍是迫切需求。近年来，随着新型药物及治疗策略在临床中的应用，EMM患者的缓解率、PFS和OS有所改善，但与无EMM患者相比，预后仍然较差。CD38单抗、塞利尼索、双特异性抗体、CAR-T细胞等诸多新药的联合或前线使用能否改善EMM患者预后，期待今后更多前瞻性探索和更大样本量研究结论解答。

总结

EMM的狭义定义常限制在髓外浆细胞瘤，与初诊无EMM和骨旁浆细胞瘤相比，软组织浆细胞瘤患者的预后最差。ASCT、PI、IMiDs等传统治疗手段在EMM中疗效有限，随着新型药物及治疗策略，如以CD38单抗、塞利尼索、双特异性抗体为基础的联合方案和CAR-T细胞疗法等在临床中的成熟应用，有望为EMM患者带来新的治疗希望。