目前复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者的标准治疗是挽救治疗缓解后进行自体造血干细胞移植(ASCT)。ASCT可使得约50%的R/R cHL患者获得持久缓解，但大多数具有高危特征的患者ASCT后仍会复发。AETHERA试验显示，高危R/R cHL患者接受ASCT后，使用维布妥昔单抗(BV)与安慰剂进行巩固治疗16个周期，BV组患者无进展生存期(PFS)显著延长。cHL表现出染色体9p24.1上PD-L1和PD-L2的基因改变，导致霍奇金RS细胞上普遍存在程序性死亡受体配体(PD-L1、PD-L2)的表达，在疾病的发病机制中起关键作用。PD-1抑制剂在R/R cHL患者中的治疗是安全有效的，在大多数患者中产生客观缓解。在接受ASCT的R/R cHL患者中，8个周期的PD-1抑制剂具有良好的耐受性和疗效。BV与纳武利尤单抗联合治疗R/R cHL患者，大多数患者可获得缓解，且具有良好的安全性。有研究者进行了一项研究，旨在通过在BV的基础上加用纳武利尤单抗改善R/R cHL患者ASCT后巩固治疗的结局。

研究方法

该研究是在美国的5个中心进行的一项多中心、Ⅱ期临床试验。符合条件的患者≥18岁，经组织学证实为cHL，并具有一个或多个高危特征，包括原发性难治性cHL、完成初始治疗后1年内复发的cHL、复发时有结外受累或B症状，或ASCT前使用一种以上挽救治疗方案。ASCT前，患者必须通过PET-CT评估达到至少疾病稳定，且必须是既往未使用过BV或既往BV治疗达到至少疾病稳定的患者。患者在每个21天周期的第1天接受1.8mg/kg维布妥昔单抗和3mg/kg纳武利尤单抗静脉给药，计划最多8个周期。主要研究终点为18个月PFS率;次要终点为总生存期(OS)、复发和进展的累积发生率和非复发死亡率、ASCT后可测量疾病患者接受BV联合纳武利尤单抗治疗的总缓解率(ORR)以及安全性和耐受性。

研究结果

患者基线特征

2017年05月03日至2019年07月13日，共入组59例患者并接受研究治疗(图1)，患者基线特征见表1。患者中位年龄为30岁;59例患者中的53例(90%)为原发性难治性或早期复发性cHL，在ASCT挽救治疗后通过PET-CT评估，完全缓解(CR)的患者为48例(81%)，部分缓解(PR)的患者为11例(19%)，38例(64%)有两个或两个以上风险因素，30例(51%)患者既往接受过BV治疗，25例(42%)患者既往接受过PD-1抑制剂治疗。患者在ASCT后开始BV联合纳武利尤单抗治疗的中位时间为54天，接受治疗的中位周期数为8。59例患者中的6例(10%)在开始BV联合纳武利尤单抗治疗前未达到CR，根据PET-CT，所有6例患者均达到PR。

图1：研究流程图

表1：患者基线特征

患者疗效

所有存活患者的中位随访时间为29.9个月。所有59例患者的18个月PFS率为94%(95%CI，84-98%)，研究达到其主要终点。47例(80%)患者存活且无进展。59例患者24个月时PFS率为92%(95%CI，81-97%)，24个月时OS率为98%(95%CI，88-100%;图2A)。根据风险因素数量，具有1个(N=21)、2个(N=24)以及≥3个(N=14)风险因素的患者的24个月PFS率分别为94%(95%CI 67-99%)、96%(73-99%)以及85%(51-96%)(图2B)。

图2：患者的PFS和OS情况

患者副反应

在中位治疗4个周期后，59例患者中的14例(24%)提前停止研究治疗(BV联合纳武利尤单抗)。完全停药的原因包括副反应(其中肺炎3例、腹痛1例、肌痛1例和皮疹1例)、患者自愿退出(N=6)、失访(N=1)和耶氏肺孢子菌肺炎死亡(N=1)。59例患者中的8例(14%)在中位5.5个周期后因3级周围神经病变(N=2)、2级周围神经病变(N=2)、腕管综合征(N=1)、胃肠道不良事件(AE)(N=2)和输注相关反应(N=1)提前停止BV治疗并继续接受纳武利尤单抗治疗。59例患者中的7例(12%)在中位3个周期后因肺炎(N=2)、结肠炎(N=1)、胆红素升高(N=1)、转氨酶异常(N=1)、肺炎伴肌酐升高(N=1)和低血压伴发热(N=1)提前中止纳武利尤单抗治疗并继续BV治疗。BV联合纳武利尤单抗巩固治疗相关的AE详见表2。

表2：与BV或纳武利尤单抗或两者可能相关的AE

患者复发情况

BV联合纳武利尤单抗巩固治疗后复发的3例患者中，1例(33%)患者(BV联合纳武利尤单抗末次给药后约10个月复发)有配对的基线和复发组织可供评价。多光谱免疫荧光显示基线和进展后活检之间PD-1+CD8+T细胞、CD163+巨噬细胞、NK细胞、B细胞和PD-L1+RS细胞密度增加，PD-1+CD4+T细胞和浆细胞密度降低。

研究结论

BV联合纳武利尤单抗是高危R/R cHL患者ASCT后的有效巩固治疗方案，大部分患者既往暴露于BV或PD-1抑制剂。在这种情况下，应在cHL尤其是在需要更高强度的治疗以预防复发的高危患者中进一步研究联合免疫治疗，并进一步完善方案以减轻毒性作用。