欧洲肿瘤内科学会(ESMO)于2017年发布了更新的临床实践指南———“多发性骨髓瘤 (MM)的诊断、治疗、随访”。与2013版相比，本次修订在MM的诊断、预后分期、进展和复发治疗方面均有所更新，特别是对于复发难治性MM 的治疗更新成为本版指南的亮点。本文就该版指南的重点内容进行解读。

活动性MM诊断标准的更新

为反映MM 领域的最新进展，ESMO 新修订的指南拓展了活动性MM 的定义，即除了具有高血钙(hyper-calcemia)、肾功能不全(renal insufficiency)、贫血(anemia)和骨质损害(bone lesions)(4个特征的英文缩写为CRAB)特征之外的MM，具有下列3 项特征之一时也属于活动性， 应按照活动性MM进行治疗。这3 项特征为：

①S 指骨髓单克隆浆细胞百分比≥60%;

② Li代表轻链(light chain)，指受累/非受累血清游离轻链比值≥100;

③M 代表MRI等现代影像学技术， 即MRI检查出现1处以上局灶性骨质破坏(以上3个特征的英文缩写为SLiM)。

因此，根据更新后的标准，活动性MM的特征已由CRAB 延伸到SLiM-CRAB。该标准的更新遵循的循证医学依据如下。来自梅奥诊所、希腊髓瘤研究组及美国宾夕法尼亚大学的3项研究发现，2%～5%的既往诊断为冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)或惰性多发性骨髓瘤患者中其骨髓中浆细胞≥60%， 这些SM患者几乎均在2年内进展为活动性MM， 中位进展时间为7～15 个月。

预后分期的更新

在新药时代，国际分期系统(ISS)已不能很好地预测生存。研究发现， 细胞遗传学及乳酸脱氢酶(LDH)是独立于ISS 之外的预后因素。结合ISS分期、细胞遗传学、LDH， 新修订的ISS(R-ISS)具有更好的预后判断能力， 对MM 患者的预后区分更加清晰、有效， 故在ESMO 最新版的MM 指南中得到了推荐(见表1)。该指南还提出了基因表达谱(GEP)对于预后和治决策的意义。借助于GEP 芯片检测，将MM分为高危和标危2组，在此基础上设计了基于预后分层治疗方案，并进行随机对照前瞻性研究。但目前对于MM分层治疗仍处于起步阶段， 尚常规用于临床。

表1 R-ISS分期

需要注意的是，对于老年患者还应进行身体状态评分以预测其死亡率及治疗毒性风险。IMWG从3 项国际前瞻性试验中对869例新诊断的老MM 患者数据进行了汇总分析， 根据患者的年龄、合并症、认知情况和身体状况进行评分，分为体健中等和体弱3 个组， 体健组的3 年OS 率为84%中等组为76%， 体弱组为57%。12 个月内体健组中发生3 级以上非血液学不良事件的累计发生率为22.2%， 中等组26.4%，体弱组为34.0%。12 个月内治疗中止的累计发生率在体健组为16.5%，中等组为20.8%，体弱组为31.2%。

初始、巩固、维持治疗的更新

ESMO的新MM 指南分别针对移植候选者和非移植候选患者推荐不同的治疗方案(见图1)。其在初期治疗方案方面并没有太多更新。巩固治疗能改善缓解程度，但在新药时代是否还需要巩固治疗仍有待研究进一步明确。2017 年2月，欧盟批准将来那度胺作为成人MM 患者维持治疗的单一法。根据一项Ⅲ期随机临床试验，自体干细胞移植(ASCT)后的年轻患者使用免疫调节药物(IMiDs)进行维持治疗可延长PFS。最近一项超过1200例的荟萃分析也表明， 接受ASCT后用来那度胺维持治疗可增加2年以上的OS。对于老年患者诱导治疗后的维持治疗暂无推荐。

图1 MM 主要治疗方案

难治、复发患者治疗的更新

对于此类患者，治疗的选择需要依据患者的年龄、一般状态、并发症、类型、以往治疗的有效性和耐受性、以往经历了几线治疗、目前哪些治疗可用、复发间隔和复发类型(生化复发还是临床复发，等情况进行综合判断。通常，蛋白酶体抑制剂或来那度胺的方案为最常用方案。对于第一次复发的患者，来那度胺联合地塞米松，硼替佐米单用或联合地塞米松或聚乙二醇脂质体多柔比星作为ⅠA类推荐。

近几年，随着MM治疗新药的不断出现，特别是卡菲佐米、MLN9708、泊马度胺、帕比司他、Anti-CD38 抗体、抗CS1抗体已获准用于MM治疗，给MM的治疗提供了更多选择。

卡非佐米是第一个被批准的二代蛋白酶体抑制剂，对于复发、难治MM患者具有非常好的疗效和安全性。本指南增加了卡非佐米(27 mg/m2)与来那度胺和地塞米松组合，或卡非佐米(56 mg/m2)与地塞米松组合作为既往至少接受一种的治疗的复发、难治性MM 患者的ⅡA 类推荐， 该标准基于2项随机多中心Ⅲ期临床试验。其中，ASPIRE试验纳入792例复发性、进展性MM 患者，应用来那度胺+地塞米松方案联合或不联合卡非佐米治疗，联合卡非佐米方案的患者PFS延长了8.7个月，2组神经毒性差异无统计学意义， 联合卡非佐米组的非血液学毒性如呼吸困难、心脏疾患和高血压的发生率略高于来那度胺+地塞米松组，但联合卡非佐米治疗组患者的生活质量较高。另一项随机、多中心Ⅲ期临床试验纳入了929例复发性、进展性MM 患者，将其1∶1随机分配为硼替佐米+地塞米松组(硼替佐米组)及卡非佐米+地塞米松组(卡非佐米组)，以疾病进展为终止事件，卡非佐米组患者的中位PFS为18.7个月，硼替佐米组为9.4个月;卡非佐米组464例患者的18例(4%)发生不良事件死亡，硼替佐米组465例中有16例(3%)发生死亡。

Ixazomib是另一个最近被批准用于治疗复发难治MM的二代蛋白酶体抑制剂，其是第一种口服蛋白酶体抑制剂。Ixazomib联合来那度胺、地塞米松方案(IRd)与来那度胺、地塞米松加安慰剂方案(Rd)的随机、双盲Ⅲ期研究表明，IRd方案较Rd方案显著提高了患者的PFS。该研究共纳入722例复发难治MM 患者，其中137例具有高危染色体异常，IRd组75例，Rd组62例。经过中位15个月的随访，无论在染色体高危患者，还是在标危患者中，IRd方案均提高了患者的PFS。在高危患者中，IRd 组的PFS 与所有患者或标危患者相似，不同高危染色体患者均能从IRd 方案中获益。在总缓解率方面， 高危患者中IRd 组为79%，Rd组为60%; 标危患者中IRd 组为80%，Rd 组为73%;高危患者IRd 组死亡8 例(11%)，Rd 组死亡13例;标危患者IRd 组死亡21例(11%)，Rd 组为32例(15%)。据此，本指南增加了Ixazomib与来那度胺联合地塞米松作为既往至少接受一种的治疗的MM患者的ⅡB 类方案。

依托珠单抗(elotuzumab)是针对SLAMF7(又称CS1)的单克隆抗体。依托珠单抗联合来那度胺、地塞米松作为既往至少接受一种治疗的MM 患者的ⅡB类推荐方案。

帕比司他(panobinostat)是一种广谱组蛋白去乙酰酶抑制剂，抑制Ⅰ及Ⅱ类组蛋白乙酰化酶调节基因表观遗传学变化。2017年ESMO指南把帕比司他联合硼替佐米和地塞米松作为既往接受至少2 种治疗方案(包括硼替佐米和一种IMiD 药物)治疗失败的MM 患者的ⅡC 类推荐。在美国国立综合癌症网络指南中，帕比司他联合硼替佐米和地塞米松则作为复发难治MM 的Ⅰ类推荐方案。

对于晚期患者，本指南推荐了泊马度胺(pomalidomide)和达雷木单抗(daratumumab)2种药物。泊马度胺是一种三代免疫调节剂，联合低剂量地塞米松用于已接受至少2种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)并在治疗后发生疾病进展的MM患者。达雷木单抗是CD38靶向单克隆抗体，在2项Ⅲ期随机临床试验中，其联合硼替佐米及地塞米松或联合来那度胺及地塞米松无论在治疗早期还是复发患者中均显示出显著的疗效。该三联方案目前还未被欧盟批准，但有望在不久的将来得到应用。复发、难治的MM 治疗流程见图2。

图2 复发MM的治疗流程图

结语

ESMO新版MM指南的更新使得对MM的诊治更加规范和科学。活动性MM 的诊断去除了以往必须有靶器官损害作为治疗定义的强制要求，解除了对高风险SMM进展患者治疗的限制， 预后判断也更加注重分子和遗传学标志。MM的治疗得益于新药的不断开发，取得了飞速进展。新版指南汇总了目前在MM治疗中极具前景的药物，部分新药也已获EMA批准用于复发难治性MM的治。我国也相继在进行个别新药的临床试验，相信在不久的将来将使更多的患者受益。