近年来急性淋巴细胞白血病(ALL)的发病率呈现逐年上升的趋势。ALL是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同的研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率可达70%~90%，3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%。成人ALL的疗效仍然不满意，即使接受规范治疗，相当部分患者还会发生复发、难治。

美国国家综合癌症网络(NCCN)对于难治性ALL的定义为诱导治疗结束未能取得CR的ALL患者;复发性ALL的定义为达到CR的患者原始细胞再次出现于血液或骨髓(>5%)，或其他任何髓外组织中。另外，对于复发次数≥2次、髓外白血病持续存在，微小残留病(MRD)呈持续阳性的ALL成年患者尚无明确划分标准，但大部分临床试验将该类患者划分为难治性病例。

2019年5月，NCCN发布了2019年第2版急性淋巴细胞白血病临床实践指南。小编将其中复发难治性ALL的治疗整理如下，以供读者参考。

此外还需注意：

1. 孤立的髓外复发(包括中枢神经系统和睾丸)需要系统治疗以防止骨髓复发。

2. 如果患者在移植之前实现第二次缓解，且患者之前没有进行造血干细胞移植(HCT)，建议行巩固性HCT。

3. 对于异基因HCT后复发的患者，可以考虑二次异基因HCT和/或供者淋巴细胞输注(DLI)。

4. 对于晚期复发的患者(从最初诊断开始3年以上)，考虑采用相同的诱导方案进行治疗。

两类患者的综合治疗方案如下：

一、Ph阳性复发难治性ALL

1. 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)：达沙替尼(Dasatinib)、伊马替尼(Imatinib)、普纳替尼(Ponatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、博舒替尼(Bosutinib)

2. 以上TKI均可联合其他任意一种诱导方案用于之前没有接受过治疗的患者

①TKI(普纳替尼、伊马替尼、达沙替尼)+hyper-CVAD(超分割环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，地塞米松)，与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用

②TKI(伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼)+多药化疗(柔红霉素，长春新碱，强的松，环磷酰胺)

③TKI(伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼)+长春新碱+地塞米松

④TKI(伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼)±糖皮质激素

3. TKI不耐受或难治的B-ALL患者可选择博纳吐单抗或奥英妥珠单抗

4. 26岁以下难治、复发2次及以上或2种TKI治疗失败的患者可选择Tisagenlecleucel

5. MOpAD方案(2B类证据)：甲氨蝶呤，长春新碱，培门冬酶，地塞米松;和利妥昔单抗(rituximab，CD20阳性疾病)和TKI

6. TKI难治的Ph阳性ALL患者可考虑Ph阴性ALL患者的治疗方案

基于BCR-ABL1突变谱的治疗药物选择：

二、Ph阴性复发难治性ALL

1. B-ALL患者：

①博纳吐单抗(1类证据)

②奥英妥珠单抗(1类证据)

③26岁以下难治、复发2次及以上或2种TKI治疗失败的患者可选择Tisagenlecleucel

2. T-ALL患者：

①奈拉滨(Nelarabine)

②年轻健康的患者可选择奈拉滨、依托泊苷、环磷酰胺

3. B-ALL或T-ALL患者：

①强化hyper-CVAD(超分割环磷酰胺，强化长春新碱，多柔比星，强化地塞米松，培门冬酶);与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用

②硫酸长春新碱脂质体注射液(VSLI)

③氯法拉滨(Clofarabine)

④含氯法拉滨的方案，如氯法拉滨，环磷酰胺，依托泊苷

⑤MOpAD方案

⑥基于氟达拉滨(Fludarabine)的方案：a.FLAG-IDA：氟达拉滨，阿糖胞苷，粒细胞集落刺激因子±伊达霉素;b.FLAM：氟达拉滨，阿糖胞苷和米托蒽醌

⑦含阿糖胞苷的方案，如大剂量阿糖胞苷，伊达霉素，鞘内甲氨蝶呤

⑧烷化物联合方案，如依托泊苷、异环磷酰胺、米托蒽醌

注：所有方案均应包括使用全身治疗预防中枢神经系统疾病。对于65岁以上复发难治性ALL患者治疗方案的安全性尚未确立。