急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童期发病率最高的恶性肿瘤，从20世纪50年代至今，儿童ALL的预后得到很大改善，在发达国家5年无事生存率（EFS）70%～80%，最新研究还表明不久的将来治愈率可达90%以上。尽管如此，仍然存在很多挑战：①近25%的患儿治疗失败；②部分患儿治疗过度，接受的化疗强度偏大。过于强烈的化疗未必能提高治愈率，反而会增加治疗相关的死亡率和第二次肿瘤；③某些亚型如具有MLL基因重排的婴儿白血病以及青少年白血病的治疗进展不大，预后仍很差；④非发达国家ALL儿童5年LEFS在35%以下，更低的甚至不到20%。
一、诊断 
1、 诊断分型和危险度评估：从1976年开始应用由法、美、英三国白血病专家联合制订的FAB形态学分型至今，白血病分型经历了从MI分类法（形态M +免疫学I）到临床最常用的MIC分类法（形态学+免疫学+细胞遗传学C）的漫长历程。目前在一些设施条件较好的实验室已能在分子水平检测白血病细胞的融合基因，故又实现了MICM分类法（形态学+免疫学+细胞遗传学+分子遗传学）。现已明确的对预后及治疗有重要意义的基因型包括t（9；22）/BCR-ABL、t（12；21）/TEL-AML1、高倍体（>50条染色体）、11q23 /MLL、t（1；19）/E2A-PBXl以及T系ALL。
近些年，新的基因检测技术-微点阵（Microarray）技术已开始应用于白血病的基因诊断。St. Jude儿童医院研究组采用该技术对242名患儿基因组的350000个位点进行扫描，确定了一个与ALL相关的高频突变基因PAX5，为儿童ALL的治疗提供了一个新的可能靶点，显出高分辨率单核苷酸多态性（SNP）检测和全基因方法在识别ALL潜在分子学改变的重要作用。Mary E.Ross等人也提出将这种技术发展为儿童ALL的一线诊断工具，它的诊断准确性和对疾病的预后能力可与目前应用的多实验室技术联合的诊断方法相媲美。
过去儿童ALL的分组仅分为标危病人和高危病人，20世纪90年代后，美国St.Jude儿童肿瘤研究医院和德国BFM协作组分别将ALL分成标危、中危和高危3组，分组的细化克服了过去分在标危组中的一些患儿化疗强度不够、而高危组中的一些患儿化疗过度的弱点。此外，美国COG研究协作组（原CCG与POG协作组合并而来）针对儿童B系ALL还提出了一个四组分类系统：即低危、标危、高危和极高危，这种分类方法最大的特点是可辨别出复发可能性极小的患儿，有助于进一步探索对低危患儿降低化疗强度。
此外，危险度评估因素也在改变，一些因素渐失去他们的预后价值，而更多的由新发现的预后因素取代。如性别（男性）、人种（黑人）、肝脾大、免疫分型（T细胞）等已不再被视为高危因素，有临床试验显示具有这些特征的ALL儿童经有效的化疗，同样可获得相当高的长期EFS。在AIEOP-BFM-ALL2000方案中，危险分层不再采用年龄、性别或初发白细胞数等因素，而仅参考对治疗的反应：即泼尼松治疗反应或微小残留病（MRD）。
2、微小残留病（MRD）：尽管儿童ALL的治愈率80%，但仍有20%的患儿会复发。有些复发儿童存在预后不良因素，但大部分都没有任何提示。因此，在分子水平上寻找能更好提示预后的标记显得尤为迫切，MRD正是当前最新的预示ALL复发的技术手段之一，常用的检测方法有实时定量的聚合酶链反应（RQ- PCR）和流式细胞术（FCM）。Neale等人同时用这两种方法检测62例临床完全缓解的B-ALL患儿的骨髓MRD，两种方法的结果具有高度一致性，两者联用几乎可检测所有ALL患者。MRD在分子水平重新界定了白血病缓解的标准：骨髓中白血病细胞<0.01%，体内白血病细胞负荷<108，即达到了分子或免疫水平的缓解。由于早期治疗反应是评判ALL预后的一个重要的指标，MRD的检测使体内治疗反应的评估更为精确且具有重大的临床意义。在ALL-BFM2000试验方案中，增加了MRD危险度分层：在治疗33天和12周这两点MRD检测阴性者为MRD-SR，在12周仍可检测到10-3以上肿瘤细胞者为MRD-HR，10-3以下者为MRD-IR。标危儿童不复发的可能性在95%以上，而高危儿童不复发的可能性只有19%。Charlotte Nyvold等人研究得出诱导后早期（D29）检测MRD水平不仅可以较精确地预示复发率，同时对于D29MRD低水平者（< 0.01%）可以进一步探索降低其化疗强度，减少化疗毒副作用及花费。
3、多药耐药性（MDR）：MDR是指白血病细胞接触了一种或几种化疗药物后，不但对此药产生耐药，而且对其它结构和作用机制不同的药也产生耐药。这一领域的研究主要是检测与MRD相关的基因和蛋白，以期判定预后并指导个体化治疗。Jamroziak K等用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法对113名ALL儿童和175名健康对照的C3435TMDR1基因多态性进行检测，结果得出CC纯合基因携带者生存预后差。Swerts等提出P-糖蛋白（P-gp）的表达及活性与儿童ALL预后有相关性，而多药耐药相关蛋白（MRP）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）未显示明显的作用，肺耐药相关蛋白（LRP）可能与B系 ALL发生耐药有关，但目前还需要积累更多的病例来证实。Plasschaert等的研究表明MRP（MRP4除外）高表达提示高复发率和不良预后。Jan Styczynski等检测了787名患儿的3种多药耐药蛋白（MRP1，PGP1，LRP）和2种调节凋亡蛋白（BCL-2及P53），研究结果得出多药耐药蛋白对复发ALL的长期EFS有负性影响。
很多研究表明MDR与儿童ALL预后与复发有相关性，但也有研究得出其间并无相关性，故还有待更多的研究来发现并证实MRD相关基因或蛋白，且能应用于临床个体化治疗。
二、治疗
  自联合化疗在儿童ALL上取得令人瞩目的成就，临床工作者不再满足于获得更高的EFS，而更关注患儿的远近期化疗毒副作用及生活质量，治疗理念开始从追求生存向真正治愈转变。
1、化疗方案：经过数十年的临床经验积累，化疗已成为儿童ALL的一线治疗方法，下面就对儿童ALL的治疗发展具有深远影响的两组化疗方案的发展作一系统回顾。 
（1） 美国St. Jude儿童医院方案：St. Jude儿重医院的Gaston K. Rivera等人介绍了他们30年间4个时期的化疗方案的疗效和预后，其中包括：①联合化疗探索期（时期Ⅰ，1962年～1966年）：通过调整药物间的联合或剂量来努力延长血液形态学缓解的时间，脑膜白血病的治疗在此期尚未发展，当时5年EFS只有 9%左右，大部分儿童在两年之内复发或发生其他不良事件；②制脑膜白血病期 （时期Ⅱ，1967年～1979年）：对脑白患儿进行24Gy的放疗及鞘内化疗，此期的 5年EFS由9%提高至36%，获得很大进步；③化疗强度有限增强期（时期Ⅲ，1979年～1983年）：这个时期的特点是将MTX全身性应用，并且引入一个新化疗药鬼臼类毒素（VM-26，VP-16），以期解决肿瘤细胞对常规化疗的耐药性问题，另外加上预防卡氏肺囊虫，5年EFS在原先的基础上又增加了17%；④扩大强化治疗期（时期Ⅳ，1984年～1988年）：所有病人进行早期强化，在缓解后期交替使用非交*耐药的药物对，此期的5年EFS已达到了71%。当然，取得如此显著的进展，离不开护理、抗感染治疗以及针对化疗副作用方面的支持治疗，但化疗方案的改善显而易见是占主导地位的。
（2）BFM方案：BFM协作组在过去30多年一直致力于儿童ALL的研究和临床治疗，该协作组对儿童ALL治疗的研究进展可分为：①20世纪70年代的实验性研究中采用8种药物联合，进行8周的诱导化疗（方案Ⅰ）以及预防性头颅放疗，该组试验方案开创了多药联合化疗和中枢放疗的新纪元，与50、60年代的单药或几个药联合化疗的20%的5年EFS相比，其5年EFS达到（55±6）%。同时，对于初发白细胞数过高的患儿，设计了3套强化方案供选用（方案Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ），大大改善了高危患儿的预后；②ALL-BFM8l方案的试验性研究中，在标危患儿中静脉应用中剂量MTX[ 0.5 g/（m2·24 h）]来预防脑白，两组随机对照研究结果得出维持治疗24个月的预后优于18个月。标危患儿的EFS达到70%以上，中危达到67%，而对于高危患儿无甚改善，仍然只有50%左右。③ALL-BFM86方案的试验研究中，加入了强的松早期反应，为进一步取代头颅放疗，增加了一个巩固方案（M方案），以大剂量MTX进行全身应用；此外，为疾病的整体控制，蒽环类药物的诱导期剂量进一步增加，对高危病人实施了一个强化方案（方案E）；⑤ALL-BFM-90方案的试验性研究中，诱导化疗强度增大，轮换化疗药物；在中高危患儿中应用12Gy的预防性头颅放疗，其中枢系统复发率未见升高；中危患儿的巩固治疗中引入L-ASP，蒽环类药物剂量有所减少，其累积剂量为240 mg/m2，以期减少化疗毒副作用。
2、关于青少年ALL的治疗：青少年白血病是广义儿童（0～18岁）白血病中的一个特殊部分，即年龄在12～18岁的白血病（国外有些资料定义为14～21岁）。有的国家地区青少年ALL选用儿童方案治疗，有的则将其归入成人组治疗。Testi A的回顾性研究中比较了AIEOP（儿童方案）和GIMEMA（成人方案）的治疗疗效，得出采用儿童方案比成人方案治疗效果更好（EFS78% vs 47%）
，在其他一些类似研究中也有相同的结论。然而，即使采用儿童方案治疗，青少年白血病组的预后也不及儿童白血病组好。COG在2000年成立青少年肿瘤研究委员会，BFM协作组也积极开展对青少年ALL的研究，发现与儿童白血病比较，青少年ALL中的T细胞白血病较多、t（9；22）发生率较高、中枢神经系统受累较多，而预后良好因素如染色体多倍体、t（12；21）、普通B淋巴细胞表型等在青少年白血病中却相对少见。除却青少年白血病的临床生物学特征，青少年的青春期发育、自我认知及依从性等特点提示青少年白血病不仅需要治疗躯体疾病，也应同步进行心理、家庭和社会等多方面的干预和治疗。
3、关于婴儿ALL治疗：婴儿ALL（一般年龄定义在12个月以下）大约占所有儿童ALL的2%～4%，它与大年龄儿童ALL在生物学上有差别，预后相对很差，复发率和治疗相关死亡率也高，这些仍是血液肿瘤治疗者所面临的一大挑战。
近年来的研究发现MLL基因重排在婴儿ALL中的阳性率较高，利用分子生物学技术的检出阳性率约70～80%而在其他儿童中一般为2%～4%。它被视为婴儿ALL的不良预后因素之一，具有MLL基因重排的婴儿ALL化疗后的长期EFS只有30%左右。有研究表明婴儿ALL的白血病细胞在体外试验中对多种常用化疗药物耐药，而对Ara-c和2-CDA敏感。
Dana-Farber肿瘤研究协会应用了大剂量Ara-c治疗婴儿ALL，其4年-EFS达到54%。由于是小范围单中心研究，具体疗效还有待更多研究证实。英国已报道角造血干细胞移植治疗婴儿ALL，在首次缓解（CR1）后采用移植加大剂量化疗，而对照组仅用大剂量化疗，结果4年-EFS移植组高于对照组，但是12例接受移植的病例中存活者并不比对照组多。这也是小样本的研究，病例的选择存在一定偏倚，因此，在CR1期进行干细胞移植治疗效果还是存在争议的。
鉴于婴儿ALL中MLL基因重排的高发生率，靶向治疗不失为一种有希望的治疗方法。FLT3基因在MLL阳性的婴儿ALL中表达较高，已有体外试验证实FLT3抑制剂与传统化疗药物一起具有协同抗白血病细胞的作用，但这些仅仅是临床前期的实验室数据，真正用于临床还需时日。
4、造血干细胞移植（HSCT）：由于大部分的ALL儿童经联合化疗可以被治愈，复发ALL也有挽救性的化疗方案可供选用，所以SCT在儿童ALL并非首选的一线治疗。但与化疗相比，不管在回顾性研究，还是前瞻性研究中，对于高危患儿，移植治疗的远期预后优于高强度化疗。当前并无明确统一的移植指征，但选用移植的患儿多具有以下特征：①初次诱导失败；②细胞遗传学异常：如t（9；22）和t（4；11）等；③T细胞性ALL和初发白细胞数大于100000/ul或者强的松诱导治疗反应不佳者；④初治骨髓复发者，尤其对于早期复发者（初次完全缓解时间30个月以下者）比化疗的效果更显著。
治疗方案的个体化将成为未来的趋势：有限的毒副作用，而同样高的生存率。方案个体化的实现势必需要对每个个体进行精确的危险度评估来指导选择用药。此外，通过进一步揭示白血病的发病机制，发展更新的治疗方法，使现有的 80%的治愈率进一步提高是长期的努力方向。