移植治疗慢性淋巴细胞白血病

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的成人白血病，特征是成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。异基因造血干细胞移植(HSCT)对适宜的CLL患者而言，是一种前景可观的治疗方案。在上周的《CLL新方案层出不穷，异基因移植将何去何从?》中，论述了HSCT治疗CLL所面临的挑战，免疫化疗治疗标危和高危CLL(定义)，HSCT治疗CLL的疗效、不良反应和风险，以及HSCT成功治疗CLL的预测标准等。接下来，本文将继续探讨HSCT在CLL治疗中的地位。

　　HSCT后的MRD

　　对于CLL而言，最小残留病变(MRD)被定义为每纳升外周血中存在≤5个CLL细胞，并且未表现出临床症状或指征。患者的外周血或骨髓每10，000个白细胞中有≤1个CLL细胞，被定义为MRD阴性。MRD是一种免疫化疗后PFS和OS的独立预测因素。移植后，MRD动力学看似能够识别出存在复发风险的患者。可清除MRD的患者异基因HSCT后的复发风险明显低于不能清除MRD的患者(MRD未达阴性)。持续的MRD阴性和临床缓解最有可能通过正在进行的GvL和供体T细胞及其持续的抗白血病活性介导的，通过缩减免疫抑制或供体淋巴细胞输注(DLIs)对免疫介导的高敏感性。

　　四、ASCT后复发治疗

　　正如上文所说，未清除MRD或MRD水平升高的患者复发风险明显更高。对于这些患者以及ASCT后明显复发的患者而言，GvL效应可随 DLIs增强。

　　迄今为止，还没有统一ASCT后复发和对HSCT后DLI免疫调节治疗无响应的患者的标准治疗方案或指南推荐。然而，移植后复发的患者对挽救治疗敏感;2年和5年PFS分别约为70%和40%。常用的挽救治疗为抗CD20单克隆抗体——和阿仑单抗为基的免疫化疗，以及新型药物如沙利度胺、来那度胺和ibrutinib等。

　　五、自体干细胞移植

　　一系列前瞻性试验表明，患者接受清髓疗法(作为早期一线治疗的一部分)后再进行自体干细胞移植(autoSCT)能够延长无事件生存期和PFS。然而，autoSCT并不能提高OS，并且也不能克服化疗抵抗或早期复发风险相关生物标志物的负面影响。另外，autoSCT也有可能增加后期不良反应风险，如继发性恶性肿瘤等。因此，目前autoSCT已不再发挥CLL的治疗作用，并且过去可从该方案获益的患者也很可能对常规免疫化疗响应。

　　六、免疫化疗为基方案治疗伴TP53异常的CLL

　　抗CD52单克隆抗体阿仑单抗及其与Clb、大剂量糖皮质激素、利妥昔单抗的联合方案以及FCR，看似是唯一能够克服TP53异常的免疫化疗为基的方案。这些方案虽然有效，但也会导致较高的血液学和神经学毒性以及感染相关并发症的发生率。因此，当前仍急需探讨伴del(17p) 和TP53突变的CLL患者的最佳治疗方案。对于复发性CLL(伴/不伴TP53异常)而言，FCR方案和大剂量糖皮质激素、阿伦单抗的联合方案或包含利妥昔单抗、奥沙利铂、氟达拉滨和阿糖胞苷的替代方案，疗效有限、持续时间短以及毒性较高。尽管如此，这些方案仍可能是准备接受移植的患者的较适合选择。

　　七、新型治疗方案

　　目前，新型治疗方案已极大地改变了CLL的标准治疗。这些新方案包括：

　　● 单克隆抗体，如新型抗CD20单克隆抗体以及抗受体酪氨酸激酶样孤儿受体((ROR1)或CD44的单克隆抗体。

　　● B细胞受体信号通路抑制剂，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与PI3K调节亚基P110δ抑制剂idelalisib

　　● B细胞淋巴瘤2(BCL-2)拮抗剂，如venetoclax(ABT-199)，作用机制是通过调节线粒体稳定性触发细胞凋亡。

　　● 嵌合抗原受体(CAR)技术，将识别肿瘤抗原的特异性分子(如抗体)锚定在免疫细胞(如T细胞)上。

　　单克隆抗体

　　抗CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗和奥法木单抗，是目前CLL治疗的重要组成部分。Obinutuzumab是一种新型CD20抗体，能更直接地杀死细胞，同时具有更强的抗体依赖性细胞毒性。与利妥昔单抗和奥伐木单抗相比，obinutuzumab杀死CLL细胞的作用更强，并且早期试验已证实了该药可快速将B细胞从外周血细胞中清除出去。

　　一项3期试验比较了苯丁酸氮芥(Clb)单药、Clb联合利妥昔单抗(R-Clb)和Clb 联合obinutuzumab(G-Clb)治疗先前未经治且存在合并症的CLL患者的疗效。结果显示，与Clb单药治疗相比，R-Clb和G-Clb使患者的ORR和PFS得到了更显著的改善，并且完全缓解期也明显延长。 R-Clb组和Clb组的PFS分别为16.3个月和11.1个月(HR，0.18;P <0 .001)。G-Clb组和Clb组的对比数据显示，G-Clb也带了更显著的OS获益。Obinutuzumab和利妥昔单抗的安全性大致相似。目前正在探讨其它新型单克隆抗体包括抗ROR1和CD44治疗CLL的疗效。