2024年6月14日，贝林妥欧单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准“无论微小残留病（MRD）状态，新诊断成人/儿童CD19阳性费城染色体（Ph）阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的巩固治疗”适应证，在ALL患者的前线治疗中再次取得重要突破。既往该药物在FDA中的批准范围仅限于复发或难治性（R/R）B-ALL或MRD阳性B-ALL患者人群，此次新适应证的获批也让贝林妥欧单抗正式覆盖了B-ALL患者的全程治疗，同时宣告B-ALL全新免疫治疗格局的开启。

值得一提的是，早在2023年6月，来自宾夕法尼亚大学癌症中心的Selina M. Luger医学博士在 Clin Adv Hematol Oncol 期刊上就发表了一篇评论文章表示，未来贝林妥欧单抗有望在FDA获批用于MRD阴性ALL患者的治疗！MRD阴性并不等于治愈，ALL患者仍有复发的风险，而贝林妥欧单抗可进一步清除隐匿的白血病细胞，从而降低复发风险并提高生存期。

贝林妥欧单抗的独白

贝林妥欧单抗是一种双特异性抗体，其独特的设计允许利用患者自身的免疫系统来消灭白血病细胞。这种抗体的设计理念在于利用双重结合位点（T细胞受体复合物上的CD3和B细胞系来源的细胞上表达的CD19），将患者的T细胞与表达CD19的白血病细胞紧密连接起来。贝林妥欧单抗的一端结合在患者的T细胞上，而另一端则连接在CD19蛋白上。这种结构使得贝林妥欧单抗成为一个桥梁，能够在T细胞和白血病细胞之间建立一种特殊的联系。当贝林妥欧单抗与患者的T细胞和CD19表达的白血病细胞相互连接时，它实际上将免疫系统的“武装部队”引导到白血病细胞所在的位置。这使得T细胞能够直接识别并攻击CD19蛋白所标记的白血病细胞，从而在体内引发针对这些恶性细胞的免疫反应。

FDA获批历程

在贝林妥欧单抗获批之前，ALL患者的治疗方式主要以化疗为主。对于初始治疗后复发的ALL患者，通常会选择继续使用化疗来尝试控制疾病的发展，但长期成功率却相对较低。这意味着即使患者暂时恢复，疾病仍有可能再次复发，而贝林妥欧单抗的获批为ALL患者的治疗提供了新的选择。贝林妥欧单抗最初被批准用于治疗R/R ALL，在进行了最初的疗效试验之后，科研人员进行了一项随机试验，旨在比较标准化疗与贝林妥欧单抗在R/R ALL患者中的疗效。研究结果显示，与接受标准化疗的患者相比，贝林妥欧单抗这一患者群体中的疗效更优。

然而，贝林妥欧单抗的应用场景并未止步于R/R ALL患者。随着进一步探索，BLAST研究结果将贝林妥欧单抗的批准扩展到MRD阳性ALL。该适应症的批准是基于这项开放标签、多中心、单臂试验（NCT01207388），BLAST研究表明，贝林妥欧单抗在MRD阳性ALL患者中具有较好的临床效果和可管理的安全性，为这一难治性白血病提供了一种新的治疗选择。

挑战新治疗赛道

除化疗外，移植依然是一个重要的治疗选择。虽然约80%-85%的成人ALL病例可以获得缓解，如果这些患者不接受移植治疗，其中相当一部分仍有可能会出现疾病的复发。因此，ALL的治疗的目标不仅是达到缓解，更重要的是防止疾病复发。这一目标的实现相比单纯的缓解更为复杂，需要采用更加积极和精准的治疗策略。如今通过新检测手段，能够发现存在MRD的患者。因此，多数学者认为大多数缓解期内未出现MRD证据的患者无需在首次缓解期进行移植。

贝林妥欧单抗作为一种高度精准的治疗药物，具备在MRD阴性ALL患者中进行治疗的潜力。其针对CD19的强大亲和力和免疫调节特性，使得贝林妥欧单抗在消除微小残留病灶、预防复发等方面可能具有独特优势。如上所述，贝林妥欧单抗被批准用于R/R ALL或MRD阳性ALL患者。随着临床试验的不断演化，贝林妥欧单抗的应用范围正在逐步拓展，特别是在新诊断ALL患者中。将贝林妥欧单抗纳入初始治疗是否能够提高患者在缓解期的比例，从而降低复发风险？针对这一疑问，目前已有临床试验对贝林妥欧单抗在MRD阴性ALL患者中的安全性和有效性进行了探索。

E1910 ECOG-ACRIN试验是一项三期的随机、开放标签、多中心的临床试验，由ECOG-ACRIN癌症研究小组主导，并得到国家癌症研究所（NCI）的支持，重点关注缓解期患者的巩固治疗。E1910试验结果表明，在标准化疗方案中添加贝林妥欧单抗可提高初始化疗后MRD阴性缓解的新诊断ALL患者的生存率。该研究的初步筛选对象为700名患者，其中488人入选。平均年龄约为50岁。经过最初的2.5个月治疗后，224名达到MRD阴性缓解的患者被随机分配至两组，一组接受标准治疗，另一组接受标准治疗+贝林妥欧单抗。共有112名MRD阴性患者接受了贝林妥欧单抗治疗。经过2年多的随访，224例患者中有56例死亡；标准治疗组39例，贝林妥欧单抗组17例，其中大多数死亡是由于白血病复发。这意味着在接受贝林妥欧单抗治疗的112名患者中，死亡人数减少了22人。需要特别注意的是，如果患者在前2年内没有出现复发，那么他们的复发可能性较低，因为复发通常集中在治疗早期。

此外，E1910试验虽然由ECOG-ACRIN主导，但所有NCI赞助的临床试验组都参加了试验，这确保了来自国内多个不同地点的广泛参与。考虑到该疾病的相对罕见性，进行随机临床试验非常重要，而这仅能通过合作小组机制来实现。合作小组机制不是由制药公司发起的，这种方法对于进行真正公正的试验至关重要。它使我们能够提出对患者和医学界至关重要的问题，而非仅仅关注制药公司的利益。研究者之所以进行这项研究，是为了旨在探索可能改善白血病治疗的方法，以便为整个医学领域的患者带来更多的益处。

如今，基于更多临床数据和深入研究，FDA已经扩大贝林妥欧单抗的批准范围，“无论MRD状态，新诊断成人/儿童CD19阳性Ph阴性B-ALL患者的巩固治疗”适应证，为更多ALL患者带来了更高的生存率、降低复发率并减少移植需求，也开启了ALL全程治疗新篇章！