一、什么是小儿难治性白血病 
具体来说，小儿难治性白血病常见以下高危因素：①超高白细胞性 ALL，诊断时外周血白细胞超过100×109/L；②有不利染色体核型或HRX基因重排的ALL，如出现9号及22号、4号及11号基因易位形成的BCL/ABL、MLL/AF4融合基因型的小儿白血病；③早期治疗反应不佳的ALL，表现为ALL患儿对泼尼松7d治疗无反应，或治疗19d时骨髓原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞超过0.05或微小残留病PCR定量大于0.01，诱导治疗42d时微小残留病PCR定量大于0.0001，或用VCDLP方案 [长春新碱（V）、环磷酰胺（C）、柔红霉素（D）、左旋门冬酰胺酶（L）、泼尼松（P）] 仍不能使ALL患儿获得完全缓解；④骨髓复发的ALL；⑤肉瘤性白血病（免疫分型为T细胞性或外周血白细胞大于50×109/L）并兼有其他危险因素（X线检查示纵隔宽度大于1/3前后胸径，单个淋巴结直径大于3cm或一组淋巴结直径大于5cm、脾尖达脐下）者；⑥治疗过程中或治疗后很快复发的ALL，这部分病例多提示有多药耐药性；⑧具有上述不利因素的ANLL病例。除根据上述的高危因素判断患儿是否为难治性白血病外，临床医师还必须要注意到其难治性与易治性之间的相互转化，若化学治疗方案应用得当，本属难治的病例可以转化为易治；但若化学治疗方案应用不当，即使是原属易治的病例也可转化为难治的病例。 
二、小儿难治性白血病的化疗方案 
成功的诱导治疗是难治性白血病得到有效治疗的第一步，一般来说，难治性白血病不但难以取得长期的持续缓解，也难以达到诱导缓解的目的，其诱导治疗方案有以下数种可供选择。 
1、难治性急性淋巴细胞白血病的诱导治疗 
（1）去甲氧柔红霉素为主的联合方案 　去甲氧柔红霉素是新一代蒽环类抗白血病药，与柔红霉素不同的是其在第4碳位（C4）上没有甲氧基。去甲氧柔红霉素的亲脂性强，容易被肠黏膜吸收，可口服给药，且对心脏毒性低，治疗作用强于柔红霉素及阿霉素，疗效明显，是较好的抗白血病药。采用去甲氧柔红霉素为主的VILP方案 [长春新碱（V）、去甲氧柔红霉素（I）、左旋门冬酰胺酶（L）、泼尼松（P）]治疗难治性 ALL病例，其完全缓解率高于VDLP方案 [长春新碱（V）、柔红霉素（D）、左旋门冬酰胺酶（L）、泼尼松（P）]。VILP方案的具体用法：长春新碱，每周114mg/m2，静脉注射，共4次，去甲氧柔红霉素第1日12mg/m2，第2、3日8～10mg/（m2·d）， 静脉滴注，左旋门冬酰胺酶6 000～10000 U/（m2·d），静脉滴注，共10次，泼尼松60mg/（m2·d）口服，共28次。 
（2）VCDLP方案 　VCDLP方案的特点是在VDLP方案的基础上，增加了环磷酰胺（C），其化学治疗强度比VDLP方案明显增强，但骨髓抑制的作用亦明显增加。具体用法：环磷酰胺每周1次800～1000 mg/m2，静脉滴注，共4次，长春新碱每周1.5mg/m2，静脉注射，共4次，柔红霉素第1、2日30～40mg/（m2·d）静脉滴注，泼尼松60 mg/（m2·d），分3次口服，共28d，左旋门冬酰胺酶6000～10000U /m2，静脉滴注，每日或隔日1次，共10次。 
（3）依托泊苷或替尼泊苷与阿糖胞苷方案 　依托泊苷或替尼泊苷160mg/ （m2·d），静脉滴注，阿糖胞苷150mg/m2每日分2次静脉滴注，每周2日，共 4周。此方案对难治性ALL的完全缓解率可达60%以上。亦有报道对18例难治性ALL以替尼泊苷每次100～200mg/（m2· d） 静脉滴注，阿糖胞苷2g/（m2·d） 分2次静脉滴注，连用5d，完全缓解率达56%。 
（4） 安吖啶与阿糖胞苷方案 　Arlin等用安吖啶200mg/（m2·d），静脉滴注，共3d，阿糖胞苷3g/（m2·d），静脉滴注，共5d，治疗难治性ALL的完全缓解率为75%。 
（5）米托蒽醌与阿糖胞苷方案 　Raanami等用米托蒽醌40mg/m2，静脉注射（第1日），阿糖胞苷3g/（m2·d），（第1～5日），治疗66例难治性ALL，完全缓解率为53%。 
2、200 mg/m2（共7d）。若临床或实验室判断存在多药耐药性的高水平表达，则可试用环孢素5～10mg/（kg·d），共7～10d，可使部分耐药病儿获得完全缓解。Arceci推荐了1个针对多药耐药性引起难治性急性髓性白血病的治疗方案：环孢素10 mg/kg静脉滴注2h，紧接着使用环孢素30mg/（kg·d）连续静脉滴注4d：同时从第1日起予米托蒽醌6mg/（m2·d）静脉滴注0.5～1 h，共5d；依托泊 60mg/ （m2·d）静脉滴注0.5～1h，共5d。该方案可使诱导治疗失败的18例中6例获完全缓解，治疗过程复发的27例中4例获完全缓解，停药后复发的21例中13例获完全缓解。
三、缓解后的后续治疗 
1、 难治性急性淋巴细胞白血病的缓解后治疗
（1）巩固治疗 根据全国小儿ALL诊疗建议（第3次修改草案）的意见，高危ALL患儿的巩固治疗在诱导缓解治疗达完全缓解时，应尽早在诱导缓解治疗的第29～36日使用CAM方案 [环磷酰胺（C）、阿糖胞苷（A）、巯嘌呤（M）]。具体用法：环磷酰胺1000mg/m2快速静脉滴注（第1日），阿糖胞苷1g/m2每日2次静脉滴注，共3d，或2mg/m2每日 2次静脉滴注，共2d（分别于第2～4日或第2～3日给药）；巯嘌呤50mg/（m2·d），第 1～7日夜间1次口服。根据笔者的经验，治疗难治性ALL患儿时CAM方案中的阿糖胞苷可以加大剂量， 例如3g/m2每12h 1次，共4次，或3g/m2每12h 1次，共6次，静脉滴注（分别于第2～4日或第 2～3日给药），这样可提高疗效，但安全性尚待进一步证实。另外，对于治疗中或停药后很快骨髓复发的病例，可在化学治疗同时加用耐药逆转剂，最常用的是环孢素。具体用法：化学治疗前1日开始环孢素2.5mg/kg静脉滴注，每12h 1次，连用3d，继之每次2mg/kg，每12h 1次，连用2d。
（2）髓外白血病预防性治疗 　由于颅脑放射治疗的不良反应大，而大剂量甲氨蝶呤加亚叶酸钙，配合甲氨蝶呤加阿糖胞苷加地塞米松三联药物鞘内注射（三联鞘注）治疗能有效预防髓外白血病的发生，故目前已用大剂量甲氨蝶呤化学治疗加三联鞘注的化学治疗来替代颅脑放射治疗。具体用法：甲氨蝶呤剂量为2～5g/m2，其中1/6量（小于500 mg）作为突击量，在30 min内快速静脉滴注，余量于12～24 h内匀速滴注；突击量甲氨蝶呤滴注后0.5～2h内行三联鞘注1次。开始滴注甲氨蝶呤36h后开始加用亚叶酸钙，剂量为每次15mg/m2，首剂静脉注射，以后每6h口服或肌内注射，共6～8次。对于难治性ALL特别是难治性肉瘤性 ALL，可以加大甲氨蝶呤的用量，不限于每次5.0g/m2，根据国外应用的经验，甲氨蝶呤的用量可以加大到每次8.0g/m2，甚至更高。难治性 ALL患儿应用超大剂量甲氨蝶呤的注意事项同高危ALL，要特别注意于用药前、后的水化及碱化尿液，减慢滴注速度，提前应用并加大亚叶酸钙的剂量，最好同时监测甲氨蝶呤的血药浓度。在认真注意上述原则的基础上，可以谨慎而积极地加大甲氨蝶呤的用量；其次就是要积极地应用三联鞘注，这与一般的高危 ALL的处理相同。
（3）早期强化治疗 　早期强化治疗亦称再诱导治疗，此期治疗的作用越来越受到重视，有研究发现，在其他治疗措施相同的情况下，不予早期强化治疗的110例标ALL患儿，其6年的无病生存率仅为（58±5）% ，而另外给予早期强化治疗的175例的6年无病生存率则达（87±3）%，可见再诱导治疗在小儿ALL治疗中的价值。早期强化治疗方案可使用原诱导方案。原诱导方案中无依托泊苷或替尼泊苷加阿糖胞苷方案者可加用此方案。 
（4） 维持及加强治疗 　 维持治疗使用巯嘌呤加甲氨蝶呤方案。具体用法：巯嘌呤75mg/（m2·d），夜间睡前顿服；甲氨蝶呤20mg/（m2）肌内注射，每周 1次，连用3周。接着行长春新碱加地塞米松方案（VDex方案）1周，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在巯嘌呤加甲氨蝶呤用药 3周时，白细胞控制在3×109/L左右，中性粒细胞控制在（1.0～1.5）×109/L左右，根据白细胞和中性粒细胞和肝功能情况，调整巯嘌呤和甲氨蝶呤的剂量。
加强治疗自维持治疗第2个月开始，每年第3、第9个月各用环磷酰胺600 mg/m2（第1日）加长春新碱1.5mg/m2（第 1日）加阿糖胞苷100mg/（m2·d）分2次皮下或肌内注射（第1～5日）加地塞米松6mg/（m2·d）（第1～5日）（COADex方案）行1个疗程治疗。维持治疗期每年第6个月用长春新碱1.5 mg/m2静脉注射（第1、8日），柔红霉素30 mg/m2静脉滴注（第1、8日），左旋门冬酰胺酶5000U/m2静脉滴注（第2、4、6、8日），地塞米松8mg/m2口服（第1～14日）（VDLDex方案）。每年第12个月用依托泊苷（或替尼泊苷）加阿糖胞苷行1个疗程治疗。在连续3个疗程大剂量甲氨蝶呤加亚叶酸钙方案后 ， 每8周行三联鞘注1次，共22次。作颅脑放射治疗者，不能再行大剂量甲氨蝶呤加亚叶酸钙方案治疗，只能采用三联鞘注，每8周1次。总疗程为女孩3年，男孩4年。 
2、 难治性急性非淋巴细胞白血病的缓解后治疗 　超大剂量阿糖胞苷的单药治疗已能大大提高小儿ANLL的治疗效果，对于小儿ANLL的缓解后治疗，即是否需要维持治疗，现已取得共识，即在取得缓解并经过以大剂量阿糖胞苷为主的巩固治疗后，不必再进行维持治疗。但目前临床对于小儿ANLL要否进行后期的强化治疗则没有统一的意见，而根据笔者的经验，后期的加强治疗是必要的，笔者曾以超大剂量阿糖胞苷（1.8mg/m2）对8例小儿ANLL进行缓解后的巩固治疗，其中7例同时进行后期的加强治疗，均取得长期无病存活（其中3例已停药观察），而另1例没有进行后期的加强治疗，很快发生骨髓复发。虽然例数不多，但已能说明问题。本文不再赘述。