BTK抑制剂伊布替尼(Ibrutinib，IBR)和BCL-2抑制剂venetoclax (VEN)获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。近期报道了IBR联合VEN治疗CLL患者的II期临床试验的一线队列(n=80)研究的结果 (Jain N et al. NEJM 2019) (NCT02756897)。本文报告这80名患者的最新数据，尤其是微小残留病(MRD)结果。

研究方法

该研究纳入了符合2008 IWCLL治疗标准的先前未经治疗的CLL患者。所有的患者至少具有以下特征之一：del(17p)，TP5 3突变，del(11q)，IGHV未突变或年龄大于65岁。 患者接受IBR单药治疗(每天420 mg)3个周期，然后添加VEN(每周剂量递增至目标剂量每日400mg)。联合治疗进行24个周期。在联合治疗的第24个周期，骨髓(BM)MRD阴性(U-MRD)的患者(由多色流式细胞仪检测;敏感性10-4)在24个周期的联合治疗后停止使用VEN和IBR;MRD+患者可以继续使用IBR。

在以下时间点使用血液、BM和CT成像(2008 IWCLL标准)进行疗效评估：3个周期IBR单药治疗后，联合治疗的第3、6、9、12、18和24周期之后。无进展存活期(PFS)为从接受药物治疗开始到CLL恶化、出现Richter转化或死亡的时间。总生存期(OS)为从接受药物治疗开始到患者死亡的时间。

研究结果

共纳入80名患者。中位年龄为65岁(26-83岁)。基线特征如表1所示。30%的患者年龄在70岁以上。总体而言，92%的患者存在IGHV未突变、TP53异常或11q染色体缺失。

所有患者的中位随访时间为22.8个月。在IBR单药治疗期间，有5名患者退出研究(原因如下)。75名患者使用了VEN。连续BM MRD反应如图1所示。经过3个周期的IBR单药治疗，75名患者均未达到BM U-MRD。加入VEN后，越来越多的患者获得BM U-MRD缓解。联合治疗3个周期后，12/74(16%)名患者达到BM U-MRD缓解。联合治疗6个周期后，30/72(42%)名患者达到BM U-MRD缓解。联合治疗12个周期后，45/69(65%)名患者达到BM U-MRD缓解。联合治疗24周期后，23/29(79%)名患者达到BM U-MRD缓解。

PFS和OS结果如图2所示。

没有患者出现CLL进展。仅1名患者出现Richter转化;1名63岁男性CLL患者，具有高危基因组特征(IGHV未突变和NOTCH1突变)，在增加VEN剂量过程中出现了背痛，并出现弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)转化。

有2名患者死亡。1名为60岁男性患者，在开始服用伊布替尼前，出现了1周的右侧头痛和麻木。该患者接受了1天伊布替尼单药治疗，出现进行性神经症状，并发现患有中枢神经系统隐球菌感染。患者停止使用伊布替尼，并在6个月后因播散性隐球菌感染并发症而死亡。因患者在开始使用伊布替尼之前就有症状而被认为与伊布替尼无关。另1名患者仅接受了2周的伊布替尼治疗，由于发生了真菌性肺炎而终止试验。该患者继续使用伊布替尼(非临床试验)治疗，并于2年后因感染并发症而死亡。

共有12名患者(15%)退出试验。5名患者在IBR单药治疗期间退出试验(皮疹n=1;高血压n=1;违禁药物n=1;非相关感染[隐球菌]n=1;撤销知情同意n=1)。7名患者在联合治疗期间退出研究(复发性中性粒细胞减少症n=2;DLBCL转化n=1;肺炎n=1;输卵管癌n=1;同种异体SCT n = 1;溶血性贫血/骨髓增生异常综合[MDS]n=1)。54%的患者减少了IBR剂量;29%的患者减少了VEN的剂量。

结论

IBR联合VEN是一种有效的无化疗口服治疗方案，适用于先前未经治疗的高危CLL患者。正在进行的随机研究将有助于进一步定义这种联合方案在CLL中的作用。