目前，急性淋巴细胞白血病(ALL)老年患者的预后仍然较差，需要新的治疗方法。强化化疗一直是ALL成人患者的标准疗法。然而，ALL老年患者(≥60岁)难以耐受标准化疗，5年生存率预估为6%-20%，且治疗相关死亡率较高。在过去十年中，多项临床试验试图通过早期增加骨髓抑制剂剂量来改善预后，但尚未有研究发现能够改善老年患者人群总生存期(OS)的治疗方案。因此，新药纳入ALL老年患者的治疗中是当务之急。

急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的前体细胞大多数表达CD19，而CD19是一个潜在的治疗靶点。已有研究证明，靶向CD19的双特异性T细胞接合药物贝林妥欧单抗在复发/难治ALL和微小残留病灶阳性(MRD+)B-ALL患者中均有显著活性。因此，有研究者评估了贝林妥欧单抗序贯强的松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤(POMP)联合方案在费城染色体阴性(Ph-)B-ALL初诊老年患者中的疗效和安全性。

研究方法

该研究(SWOG1318研究)纳入了于2015年6月至2017年9月期间在美国国家临床试验点(NCTN)接受治疗的患者。患者纳入标准：初诊Ph- B-ALL;无中枢神经系统疾病病史和病理结果;年龄≥65岁;器官功能正常(肌酐≤1.5mg/dL、AST和ALT≤3.0×机构正常上限值[IULN]、总胆红素≤2×IULN、碱性磷酸酶≤2.5×IULN)。所有患者接受了细胞遗传学和分子检测，符合美国国家综合癌症网络的标准。患者在第一次输注贝林妥欧单抗时，外周血原始细胞绝对数需<25K/μl。骨髓原始细胞≥50%、外周血原始细胞≥15K/μL或LDH升高的患者治疗前给予地塞米松治疗3-5天，给药方案为10-20mg/m2，每日一次。

患者接受1个或2个诱导治疗周期的贝林妥欧单抗，直至完全缓解(CR)或CR并伴有血细胞计数不完全恢复(CRi)。诱导治疗完成后，患者接受贝林妥欧单抗3个周期的缓解后治疗，随后接受18个月POMP方案的维持化疗。分别在1-7天和8-28天的诱导治疗阶段，患者分别接受9μg和28μg的贝林妥欧单抗每日一次的治疗。对于再诱导和缓解后治疗阶段，在第1-28天，贝林妥欧单抗以28μg的剂量每日一次给药。患者每个治疗周期前均接受一次地塞米松治疗。患者每4-6周接受一次甲氨蝶呤(12mg)鞘内注射，预防中枢神经系统白血病发生，共接受8次。甲氨蝶呤与贝林妥欧单抗的给药间隔至少为2天。在预处理期间、诱导治疗第1周期的第35天和再诱导治疗周期的第35天，研究者通过八色流式细胞仪集中评估患者MRD状态。MRD阴性定义为<0.01%。主要终点为3年OS率。

研究结果

1. 患者基线特征

纳入患者31例，最终29例符合入组条件。所有入组患者中位年龄为75(范围：66-84)岁;22例(76%)为男性;入组时患者白细胞中位计数为3.0×103/μL(范围：0.3-520.8);骨髓原始细胞中位百分比为87%(范围：30-100%)。3例患者在治疗开始前接受了羟基脲或类固醇的肿瘤细胞减灭化疗：1例仅接受类固醇，1例患者在贝林妥欧单抗治疗前接受了类固醇和羟基脲治疗，1例在贝林妥欧单抗治疗前接受了长春新碱和类固醇治疗。确诊时，10例患者(34%)细胞遗传学风险高危、16例(55%)标危、1例(3%)低危以及2例(7%)未知。14例患者进行了Ph样(Ph-like)基因特征检测，其中5例(36%)阳性：3例(60%)高表达CRLF2基因;1例低水平表达P2RY8-CRLF2融合基因;1例患者低密度基因芯片(LAD)分析呈低阳性，具有混合谱系白血病(MLL)特征。具体基线特征如表1。

表1

2. 安全性分析

治疗期间，最常见的3级和4级毒性事件是高血糖(4/29例)、呼吸困难(3/29例)、发热性中性粒细胞减少(3/29例)、高血压(3/29例)和肺部感染(2/29例)。1例患者出现了3级细胞因子释放综合征，另1例患者出现了3级神经毒性事件，研究者认为两者可能与治疗相关。治疗前28天无患者死亡。1例患者在诱导治疗后34天死亡，该患者死于呼吸衰竭，可能与B-ALL导致的关节感染有关。诱导期间与治疗相关的3-5级非血液学毒性事件如表2。

表2

3. 有效性分析

所有患者的总体缓解率(ORR)为66%(95%CI，46-82)。细胞遗传学高危组与其他细胞遗传学风险组的CR率分别为70%(7/10例)和59%(10/17例)，无统计学差异(p=0.69)。在5例Ph-like ALL患者中，3例患者(60%)达到CR和MRD阴性。19例达到CR的患者中，13例有治疗后MRD的检测结果，其中12例(12/13例，92%)达到MRD阴性。中位随访时间为3.14年，临床试验中位持续时间为170天。Kaplan-Meier分析3年预估OS率为37%。5例Ph-like ALL患者的中位DFS和OS分别为1.27年和2.61年，9例非Ph-like ALL患者分别为1.56年和1.57年，均无统计学差异。细胞遗传学高危组和其他细胞遗传学风险组的中位DFS分别为0.69年和2.38年，中位OS分别为1.33年和2.48年，无统计学差异(p值分别为p=0.24和p=0.19)。<75岁和≥75岁患者的中位DFS分别为2.51年(95%CI，0.16-未达到)和1.27年(95%CI，0.06-3.27)，中位OS分别为2.61年(95%CI，0.79-未达到)和1.94年(95%CI，0.28-3.63)。29例患者中有10例在第3年时仍然存活;有2例在3年前撤回了随访同意。Kaplan-Meier分析的DFS率和OS率具体如图1。

图1

研究结论

该II期临床研究的试验设计使用贝林妥欧单抗单药用于诱导和缓解后治疗阶段是新颖的。包括细胞遗传学高危的老年患者在内，贝林妥欧单抗在Ph- B-ALL的初诊老年患者中具有良好的耐受性，并未有严重不良事件的发生。对于有效性而言，该研究在所有亚组患者中显示出较好的3年DFS率和OS率结果，但未来仍需要进一步的临床试验数据进行支持。