尽管CD19 CAR-T治疗在世界范围内具有令人鼓舞的临床结果，但该治疗后的复发与不良预后相关，已成为亟待解决的问题。

研究背景

急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)通常用化学疗法和同种异体造血干细胞移植(allo-HCT)治疗，但是这些常规疗法的治疗效果不佳或容易复发。最近，CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的临床试验结果显示复发难治性(R/R)B-ALL患者的完全缓解(CR)率可达到70%至90%。但是，有些患者没有反应，很大一部分(43–55%)CR患者在一年内复发。研究者经常能观察到CD19的丢失或突变，这阻碍了CD19 CAR-T细胞疗法的二次应用。

CD22在大多数R/R B-ALL患者的白血病细胞上高表达且在正常B细胞上表达受限，因此CD22替代CD19成为CAR-T细胞疗法中的候选靶向抗原之一。最近的一项研究表明，在21名进行CD22 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者中，CR率达74%，但大多数患者在输注CD22 CAR-T细胞后复发。因此研究者提出了CD22 CAR-T细胞疗法是否可以使这些患者受益的问题。此外，CAR-T的生产过程、患者特征和临床方案，对接受CD22 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者的疗效、安全性和长期预后是否有影响尚不清楚。

一项临床研究对34例既往CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R B-ALL儿童和成人患者进行了CD22 CAR-T细胞治疗。本文报道了此临床研究的结果，以确定CD22 CAR-T细胞疗法的疗效、不良事件和长期疗效。

研究方法

研究者在中国北京博仁医院对34例R/R B-ALL患者进行了CD22 CAR-T细胞治疗。无治愈性治疗选择(包括CD19 CAR-T治疗)的R/R CD22+ B-ALL患者符合入组条件。入组后，在进行化疗清除淋巴细胞之前没有进一步的桥接化疗。白细胞分离后，患者在CD22 CAR-T细胞输注前5天(第0天)接受氟达拉滨30 mg/m2/天和环磷酰胺250 mg/m2/天以清除体内淋巴细胞。所有患者均在第30天接受了骨髓(BM)活检和影像学检查，以确定反应和缓解状态。

入组患者于2017年7月6日至2018年5月9日接受CD22 CAR-T细胞输注，并评估其疗效和不良反应。CAR-T细胞输注后，未移植的患者大多被桥接至随后的移植。截至2018年10月17日，评估了包括无白血病生存期(LFS)、复发和治疗相关死亡率(TRM)在内的临床结局。

根据2016年第一版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南定义完全缓解(CR)或伴不完全血液学计数恢复的CR(CRi)、复发和微小残留病(MRD)。FCM MRD-定义为通过多参数流式细胞术(FCM)确定BM中不存在白血病细胞。FCM MRD分析的灵敏度为0.01%。从allo-HCT日期至死亡日期计算TRM。LFS按从allo-HCT日期至复发/死亡或最后一次随访日期计算。

研究结果

CD22 CAR构建的设计和体外验证：研究者认为使用他们的构建体(YK-CD22BB-002)的CAR-T细胞在CAR表达以及针对Nalm6细胞的细胞毒性方面均优于基于m971的CAR(m971BB-002)，两者具有相同的共刺激和信号传导域。

患者入组和临床特征：招募的患者在CD22 CAR-T细胞输注之前均未接受过任何CD22靶向治疗。患者中位年龄为10岁(范围为1–55)。34例患者中有31例患者(91%)既往CD19 CAR-T细胞治疗失败，其中CD19或CD19dim复发的患者有11例(35%)，20例(65%)CD19bright患者对首次或二次CD19 CAR-T细胞输注无反应。在CD22 CAR-T细胞输注之前，共有34例患者接受了淋巴细胞清除化疗。

表1. 入组患者基线特征

疗效：在第30天，入组的34例患者的总CR/CRi率为70.5%，可评估的30例患者的CR/CRi率为80%。在基线时血液学复发的21例患者中，有19例(90%)达到了CR/CRi，18例(86%)达到了FCM MRD-。在5例FCM MRD+患者中，有3例(60%)转为FCM MRD-。在4例仅有髓外疾病(EMD)的患者中，2例(50%)达到了CR，1例的EMD有所缩小(超声检查，肿块大小从10.0×5.3×5.9 cm降至6.2×2.3×3.1 cm)。

图2. 30例患者的缓解率

副作用：细胞因子释放综合征(CRS)的中位发病时间为第7天(范围从0到17)，而中位消退时间在CAR-T细胞输注后第15天，34例患者中有31例(91.2%)发生了CRS，其中30例为1级/2级。神经毒性的中位发病时间为第8天(范围从0到17)，而中位消退时间在CAR-T细胞输注后第15天，34例患者中有31例(91.2%)发生了CRS，34例患者中有5例发生了1级神经毒性。

图3. 患者发生严重副作用的结果

长期随访：至观察终点，未经进一步治疗的7例CR患者中有3例在6、6.6和14个月时仍缓解，但4例在CAR-T细胞输注后1.7-6个月(中位数为3.4个月)复发。在接受allo-HCT的11例CR患者中，有2例在1.5和6个月时死亡(TRM)，1例在1.1个月时复发，8例在HCT后4.6-13.3个月仍缓解。1年LFS率为71.6%(95%CI，44.2-99.0)(图4a)，1年复发率为9.1%(95%CI，0-26.2)(图4b)。所有24例CR患者的1年LFS率为58.1%(95%CI，35.2-81.0)(图4c)。

图4. CR患者的长期随访结果

结论

研究结果表明CD22 CAR-T细胞能够在化疗、移植甚至CD19 CAR-T细胞治疗后难治或复发的B-ALL患者中诱导高缓解率。尽管未经额外治疗的CD22 CAR-T细胞治疗后复发率很高，但CD22 CAR-T细胞治疗后桥接allo-HCT可以降低复发率。此研究结果还表明，持续进行CAR-T细胞监测对于持久缓解可能很重要，未来对CAR技术和临床方案的优化可能会进一步提高治疗效果。