天冬酰胺酶是一种化疗药物，主要用于儿童和年轻急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的最新治疗方案。儿童ALL治疗方案中，使用天冬酰胺酶与使用较少或不使用天冬酰胺酶相比，前者疗效更好。天冬酰胺酶的毒性或超敏反应引起儿童ALL患者早期停药，进而导致患者无复发生存期(RFS)缩短。成年ALL患者中类似结果的研究较少。与儿童ALL患者相比，天冬酰胺酶毒性反应在成年患者中更常见，因此，成年ALL患者使用天冬酰胺酶过早停药的可能性更大。

研究者根据美国癌症和白血病B组(CALGB)10403研究中接受治疗的年轻ALL患者，评估聚乙二醇(PEG)-天冬酰胺酶停药相关的患病率和危险因素及早期停药(ED)对年轻ALL患者生存的影响。

研究方法

本研究是根据先前发表的一项前瞻性多中心II期研究(CALGB 10403研究)开展的事后分析。美国成人癌症合作小组开展的CALGB 10403研究的治疗过程包括7剂PEG-天冬酰胺酶：诱导缓解期1剂，缓解后巩固治疗期2剂，中期维持期2剂，延迟强化(DI)期2剂。方案中PEG-天冬酰胺酶治疗剂量为2500IU/m2。本分析包含了纳入CALGB 10403研究并达到完全缓解(CR)或完全缓解伴血液学不完全恢复(CRi)的患者。研究者将此分析局限于完成了诱导、巩固和中间维持治疗期，开始DI期治疗时仍处于缓解期的患者。

本研究的主要目的是评估年轻ALL患者早期PEG-天冬酰胺酶停药的发生率和相关风险因素，并在未接受异基因造血干细胞移植(HCT)巩固治疗的患者中，比较ED及仍坚持该方案治疗患者的预后差异。ED定义为开始DI期之前的治疗过程中接受了<4剂PEG-天冬酰胺酶治疗(计划5或6剂治疗)。

研究结果

患者临床特征

开始DI时有176例患者达到CR/CRi，且未行异基因HCT，因此被纳入本分析。DI前接受PEG-天冬酰胺酶治疗频次的中位数为5(范围：1-5)。在第1、2、3和4剂后停用PEG-天冬酰胺酶治疗的患者分别有13例(7.4%)、23例(13.1%)、21例(11.9%)和17例(9.7%)。有57例(32%)患者ED，ED患者的中位年龄高于接受≥4剂PEG -天冬酰胺酶治疗的患者(26岁vs 23岁;P=0.023)。两组患者之间，其余特征没有显著差异(表1)。

表1

生存分析

纳入研究的患者中位随访时间为59.6个月(范围：6.7-109.5)，5年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为64.5%和75.3%。与接受≥4剂PEG-天冬酰胺酶治疗的患者相比，接受<4剂PEG-天冬酰胺酶治疗患者的生存率明显较低，但差异没有统计学意义(危险比[HR]，1.83;95%CI，0.97-3.45;P=0.06)，5年OS率分别为66.1%和79.6%(图1A)。接受<4剂PEG-天冬酰胺酶治疗对患者的EFS无影响(HR，1.2;95%CI，0.70-2.06;P=0.51)(图1B)。两组之间患者的累积复发率也无明显差异(P=0.51)。

图1

标危ALL患者中，早期停用PEG-天冬酰胺酶对患者的OS(HR，2.3;95%CI，1.03-5.28;P =0.04)有不良影响，且患者的EFS(HR，1.85;95%CI，0.93-3.70;P=0.08)缩短(图2A，2B)。但是早期停用PEG-天冬酰胺酶对高危患者的OS(P=0.64)及EFS(P=0.31)没有影响(图2C，2D)。此外，根据年龄(<25岁或≥25岁)及BMI(低、正常或高)对患者进行分层，结果显示早期停用PEG-天冬酰胺酶不影响患者的生存结局。

本队列中有60例患者诱导治疗后MRD状态已知。MRD阳性患者中，早期停用PEG-天冬酰胺酶的患者5年OS率较低(47% vs 78%;P=0.06)，在MRD阴性患者中，ED对患者的生存率无影响(83% vs 83%;P=0.83)。

图2

研究结论

本研究结果表明，年轻成年ALL患者在PEG-天冬酰胺酶治疗过程中，ED风险较高。早期停用PEG-天冬酰胺酶会对标危ALL患者的生存产生不利影响。