白血病虽经过大量的研究工作，但是白血病病因尚未完全明了。目前认为与以下因素有关：
1.病毒因素：早在50年代就发现了一种小鼠白血病病毒感染新生的乳鼠后可以引起小鼠白血病。因此，人们一直怀疑人类白血病也可由病毒引起，但长期以来都得不到肯定的结论。直到最近，在人类的白血病病毒病因方面才取得了重大的突破。RNA肿瘤病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。近年从成人T细胞白血病和淋巴瘤患者分离出人类T细胞白血病病毒(HTLV)，它是一种C型逆转录病毒。在日本人T细胞白血病病人的血清中也发现抗HTLV结构蛋白的抗体。但目前尚未发现此类病毒与小儿白血病的明确关系。
2.化学因素：一些化学物质有致白血病的作用。经常接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。如二苯蒽、苯芘等可在小白鼠中诱发白血病。亚硝胺类物质，保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报告也可见到，但缺乏统计资料。某些抗肿瘤的细胞毒药物如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都公认有致白血病的作用，化学物质所致的白血病，多为急非淋白血症。在出现白血病之前，往往现有一个白血病前期阶段，常表现为全血细胞减少。
3.电离辐射：有确实证据可以肯定各种电离辐射条件可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。日本广岛、长崎爆炸原子弹后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的17～30倍。爆炸后3年，白血病的发病率逐年增高，5～7年时达到高峰。至20多年后其发病率才恢复到接近于整个日本的水平。这是放射线能引起人白血病的最直接证据。放射线工作者，放射线物质经常接触者白血病发病率也都比正常人高几倍，经常接受放射线诊断和治疗可导致白血病发生率增加，这也证明了放射线确有引致白血病的作用。
4.遗传因素：近年研究证实，染色体数量的增加或减少等数目异常，以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因的结构、表达异常。基因表达或基因的失活是细胞恶变的基础之一。有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。如21-三体综合征的患儿在10岁以内白血病的发病率为1/74，Bloom综合征在26岁以内发病率为1/3，Fanconi(先天性再生障碍性贫血)综合征21岁以内发病率为1/12.有人统计分析了同一家族中发生好几例白血病病人的情况，认为其中可能有遗传因素的存在，当家庭中有一个成员发生白血病时，其近亲发生白血病的机率比一般人高4倍。在一些先天遗传性疾病如先天性愚型中，也比较容易发生白血病。在同卵的双生子中，一方发生白血病，另一方发生白血病的机会高达25%.这些例子都说明在白血病发病过程中，有遗传因素存在的可能。
5.其他血液病：某些血液病最终可能发现为急性白血病，如慢粒白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。