急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤30%，占儿童白血病80%，联合化疗仍是ALL主要疗法。尽管ALL患者的总生存期(OS)已显著改善，但仍有部分患者死于感染或疾病复发。严重感染事件甚至成为了ALL患儿的主要死亡原因。既往研究表明，ALL患儿治疗期间的感染相关死亡率为1.7%-2.4%;严重感染事件大多发生于强化化疗、诱导和再诱导阶段或之后。此外，维持治疗阶段的严重感染也应密切监测。维持治疗是儿童ALL治疗的重要组成部分之一。尽管患儿在维持阶段已达到完全缓解(CR)且免疫功能逐渐恢复，但患儿仍易发生感染事件。基于此，华中科技大学同济医学院附属协和医院周芬教授团队对维持治疗阶段发生严重感染事件的ALL患儿临床特征和危险因素进行了回顾性分析，并评估了严重感染对预后的影响。

研究方法

该回顾性研究纳入了2015年1月1日-2019年12月31日就诊于武汉协和医院的ALL患儿。所有ALL患儿均按照中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会急性淋巴细胞白血病2015研究(CCCG-ALL-2015)方案接受化疗。截至2022年12月1日，该研究纳入了于武汉协和医院完成化疗或维持阶段死于严重感染的181例患儿;唐氏综合症患儿未纳入本研究。该研究中，严重感染事件定义为因严重感染住院治疗。在单次住院期间，部分患儿同时出现两个不同部位感染的情况，研究者也将其视为严重感染事件。研究者收集了所有患儿的性别、年龄、免疫分型、风险、维持治疗期间的血液学检查和预后信息等数据结果。依据维持治疗阶段的感染状况，研究者将患儿分为非感染组、非严重感染组和严重感染组。

研究结果

01 患者基线特征

该回顾性研究纳入了181例ALL患儿，其中男性105例(58%)，女性76例(42%)，平均年龄5.57±2.48岁。低危组98例(54.1%)，中高危组83例(45.9%)。B-ALL患儿为170例(93.9%)，T-ALL为11例(6.1%)。严重感染组46例，非感染组70例，非严重感染组65例，三组临床特征无显著差异，具体见表1。

表1.所有患者的临床特征

02 严重感染患儿的临床特征

严重感染患儿(n=46)共发生了51起严重感染事件，其中肺部感染最常见。在严重感染ALL患儿(n=46)中，39例发生严重肺部感染，10例血流感染，3例消化道、泌尿道或颅内等其他部位严重感染;其中6例同时患有严重肺部感染和血流感染。39例严重肺部感染患者中，34例发生过一次严重肺部感染，5例发生过两次。

维持阶段严重感染ALL患儿的主要症状是发烧和咳嗽。在51起严重感染事件中，发热为最常见的症状(48起，94.1%)，其次是咳嗽(35起，68.6%)、气短(19起，33.9%)、咳痰(14起，27.5%)等呼吸道症状。不同类型感染的常见症状见图1A。在接受了CT检查的44起重症肺炎事件中，25起事件的CT表现为毛玻璃样混浊(56.8%)，12起(27.3%)毛玻璃样混浊和实变，11起(25%)条索阴影，10起有结节(22.7%)。胸腔积液、胸膜增厚、肺部空洞等影像学表现较少。在维持治疗阶段发生严重感染时，ALL患儿伴随的并发症包括，抽搐(3/51，5.9%)、呼吸衰竭(4/51，7.8%)、肺泡出血(1/51，2%)、颅内高压(1/51，2%)、心包积水(4/51，7.8%)、高血糖(1/51，2%)和凝血障碍(2/51，3.9%)等。不同感染的常见伴随并发症见图1B。

图1.不同类型感染的常见症状(A)和并发症(B)

03 严重感染的危险因素以及严重感染对预后的影响

多因素logistic回归分析表明，粒细胞缺乏、粒细胞缺乏≥7天、贫血和低球蛋白血症是ALL患儿维持治疗阶段发生严重感染的独立危险因素(p<0.05)。随访时间为3-7.5年，平均随访时间为5.01±1.16年。在严重感染组(n=46)中，44例存活(95.6%)，2例死亡(4.3%);4例复发(8.7%)。在非严重感染组(n=65)中，63例存活(96.9%)，2例死亡(3.1%);6例复发(9.2%)。在非感染组(n=70)中，68例患者存活(97.1%)，2例死亡(2.9%)，死亡原因并非严重感染;6例患者复发(9.2%)

严重感染组、非严重感染组和非感染组的5年OS率分别为93.6%±0.046%、94.8%±0.036%和96.3%±0.026%。5年无事件生存(EFS)率分别为90.4%±0.046%、91.0%±0.039%和94.8%±0.029%。生存曲线显示，三组的5年OS和EFS率无显著差异(p>0.05)，具体见图2。

图2.严重感染组、非严重感染组和非感染组的OS(A)和EFS(B)结果

研究结论

该回顾性研究表明，ALL患儿应在维持治疗期间，尤其是前6个月，定期监测血常规和蛋白水平，有助于评估严重感染事件发生的可能。对于伴有危险因素的ALL患儿，临床工作者可酌情给予预防性抗感染或支持治疗。此外，严重感染事件对ALL患儿的远期生存没有显著影响。