急性髓系白血病的药物治疗
 急性白血病(AL)按细胞形态学、细胞化学染色可分为急性淋巴系白血病(ALL)和急性髓系或非淋巴系白血病(AML、ANLL)两大类；按病因可分原发性和继发性，前者病因不明，后者继发于慢性白血病急变、骨髓增殖异常综合征(MDS)转化、慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)转化和治疗相关性(放疗、药物)所致，均为造血干细胞克隆性疾病。采用联合化疗、靶向治疗和造血干细胞移植(HSCT)，已使AL预后大为改观，＞70％患者可取得完全缓解(CR)。急性早幼粒细胞白血病(APL)经全反式维甲酸(ATRA)或亚砷酸(三氧化二砷、ATO)治疗，CR率可＞90％。CR后坚持缓解后治疗，＞50％患者可取得长期生存甚至治愈。药物治疗最为关键。
   1  初治非APL型AML的药物治疗非APL型AML系指APL外其他髓系白血病的AML。治疗有2个阶段：诱导缓解旨在较短时间内(＜1个月)取得CR和缓解后治疗有巩固和维持治疗以延长CR，减少复发最终达到治愈。
    1.1  诱导缓解  根据多年来，国内外经验，以下几个方案可作为一线诱导缓解方案，最好一个疗程取得CR。(1)HA：高三尖杉酯碱3～5 mg/d静脉滴注7 d；阿糖胞苷150～250 mg/d静脉滴注7 d。(2)DA：柔红霉素40～60 mg・m-2・d-1静脉滴注3 d；阿糖胞苷150～200 mg・m-2・d-1静脉滴注7 d。(3)IA：去甲氧柔红霉素12 mg・m-2・d-1静脉滴注3 d；阿糖胞苷150～250 mg・m-2・d-1静脉滴注7 d。(4)DAE：DA方案加依托泊苷100 mg/d静脉滴注5～7 d。(5)MAE：米托蒽醌10 mg/d静脉滴注3～5 d；阿糖胞苷150～200 mg/d静脉滴注7 d；依托泊苷100 mg/d静脉滴注5～7 d。
    1.2  缓解后治疗  CR后2周，用原诱导方案2～3个疗程巩固CR。其后需进行维持治疗，约需坚持2～3年。巩固疗程结束，血常规：血红蛋白90～100 g/L，中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，可进行维持治疗。可以上述数种诱导方式轮换治疗，间以中、大剂量阿糖胞苷(1～3 g・m-2・d-1,静脉滴注,1～3 h,第3～5 d)。原则上，第1年每月1疗程，第2年每2月1疗程，第3年每3月1疗程。每疗程结束后，待血常规中血红蛋白90～100 g/L，ANC≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，进行下一疗程。近来，国外有一组方案，其新颖处在巩固疗程中，启用了对ALL有较好疗效的药物，巩固疗程8周，再转入维持治疗，介绍于下供参考。诱导缓解用DAE方案：柔红霉素60 mg・m-2・d-1缓慢静脉注射4～6 h,第3～5 d,阿糖胞苷100 mg・m-2・d-1静脉滴注第1～2 d,然后再用该药100 mg・m-2・d-1静脉滴注30 min,每12 h,第3～8 d,依托泊苷150 mg・m-2・d-1静脉滴注1 h第3～8 d。巩固缓解方案：泼尼松40 mg・m-2・d-1,第1～28 d,6巯嘌呤60 mg・m-2・d-1,第1～57 d,长春新碱2 mg静脉滴注每周1次，4次；阿霉素30 mg/m2静脉滴注每周1次，4次；阿糖胞苷75 mg・m-2・d-1,每周4 d,8周；环磷酰胺500 mg/m2,静脉滴注,第29、57 d。维持治疗：巩固缓解结束后2周开始6巯鸟嘌呤40 mg・m-2・d-1,每4周用4 d，阿糖胞苷40 mg/m2,皮下注射,每4周用4 d，阿霉素25 mg/m2,静脉滴注,每4周1次，维持2年。如有标志性染色体易位/融合基因的AML，如t(8;21)/AML1ETO，或inv(16)/MYH11,经诱导缓解和巩固治疗要取得标志转阴，方能认可。如持续阳性最好行异基因HSCT。
    2  初治APL的药物治疗＞90％ APL有标志性细胞遗传学和分子学异常，t(15;17)/PMLRARα融合基因，ATRA可特异性降解PMLRARα融合基因，开创AML靶向治疗的先河，CR率可＞90％，为治疗APL的一线药物。APL已被认为药物可以治愈的AML之一(其他为t(8;21)AML、inv(16)AML)。对形态学诊断为APL，应查染色体、融合基因、细胞免疫表型(CD56)，若为经典APL，治疗首选ATRA，否则应与非APL型AML同。由于ATRA对APL疗效好，一旦形态学考虑APL，不必等染色体和分子学结果，先用ATRA，等结果后再调整。无条件作染色体/分子学检查，也可先用ATRA 2周左右可出现早幼粒细胞分化出现中幼、晚幼及成熟粒细胞。
    2.1  诱导缓解  初治时白细胞＜4×109/L可ATRA 45 mg・m-2・d-1，单药治疗，直至CR(约需40 d左右)。治疗过程中白细胞增高，应加联合化疗。初治时，白细胞数正常，可与小剂量化疗药同用。白细胞＞10×109/L而＜50×109/L与一线联合化疗同用，＞100×109/L应用化疗，待白细胞数下降至＜50×109/L,再用ATRA和一线联合化疗。国外一般用ATRA 45 mg・m-2・d-1,直至CR，柔红霉素50～60 mg・m-2・d-1缓慢静脉注射3 d，或去甲氧柔红霉素12 mg・m-2・d-1缓慢静脉注射第1,3,5,7 d。我们曾试用ATRA与ATO联合诱导缓解对CR无影响。为此，ATO最好保留用于复发APL或ATRA有严重副作用不能继续应用者，ATO 10 mg/d,静脉滴注,直至CR。APL的CR不仅血液学CR，细胞遗传学和分子学标志阴性才是目的。
    2.2  缓解后治疗  目前，已公认APL为化疗能治愈的AML，至少第1次CR(CR1)不必急于行异基因HSCT(alloHSCT)，缓解后治疗极为重要，APL缓解后治疗亦无标准。我们常用巩固方案为ATRA(45 mg・m-2・d-1,10 d)＋DA (MA),2～3个疗程，如CR1未达到分子学CR，于巩固疗程后应达到，仍未达到，再用大剂量阿糖胞苷(2 g/m2,静脉滴注,5 d)达到分子学CR后转入维持。如分子学持续阳性，可行AlloHSCT。维持治疗以ATRA(15 d)、ATO(10 mg/d,静脉滴注,10 d)和联合化疗轮替每月一疗程，1年后每2月一疗程，又1年后每3月一疗程，第4年停止治疗。分子学复查第1年，3个月1次，第2年3～6个月1次，第3年＞6个月1次，停治疗后每年1次。也有于巩固治疗后每月交替用ATRA(40～60 mg/d,15 d)、6巯嘌呤(6MP 100 mg/d,15 d)和甲氨蝶呤(20 mg,静脉滴注,每周1次，2周)持续2年。国外于ATRA与柔红霉素(去甲氧柔红霉素)取得CR后，用柔红霉素50～60 mg・m-2・d-1,3 d,或去甲氧柔红霉素5 mg・m-2・d-1,4 d作第1次巩固，第2次巩固用米托蒽醌10 mg・m-2・d-1,5 d。如融合基因仍阳性，用大剂量阿糖胞苷。维持治疗用ATRA 45 mg・m-2・d-1,每3个月用15 d，6MP 100 mg・m-2・d-1和每周甲氨蝶呤10 mg/m2,持续2年。
    3  初治低增生AML的药物治疗绝大多数AML骨髓有核细胞增生明显活跃至极度活跃，但5％～10％ AML骨髓象增生减低，无明显白血病细胞浸润表现，肝、脾、淋巴结不肿大，全血细胞减少，偶见或不见原始细胞，骨髓象虽增生减低，白血病细胞≥20％。多见于＞50岁男性。诱导缓解可采用以下方法之一：
    3.1  先用粒(巨噬)细胞集落刺激因子(GCSF,GMCSF)300 μg/d，待白细胞数上升＞2×109/L，加小剂量化疗药；上升至4×109/L可行标量化疗。
    3.2  小剂量化疗，单用阿糖胞苷20 mg/d,静脉滴注,14～21 d,高三尖杉酯碱1 mg/d静脉滴注14～21 d，依托泊苷50 mg/d静脉滴注,10 d；阿克拉霉素10 mg/d缓慢静脉注射,10 d,也可两种联合。
    3.3  大剂量皮质激素可刺激白细胞数上升，介导白血病细胞分化和凋亡。用甲基泼尼松龙500～1 000 mg/d静脉滴注,3～5 d或地塞米松40 mg/d静脉滴注,4 d,再按白细胞数行药物治疗。低增生AML于取得CR1(第1次完全缓解)后，骨髓增生正常，缓解后治疗可与非APL型AML相同。对骨髓增生的AML，化疗后骨髓增生减低，但仍为白血病性，可按此处理。
    4  初治高白细胞性AML的药物治疗高白细胞性AML指初治时外周血白细胞数≥100×109/L，很容易发生白细胞淤滞综合征，化疗时易发生急性肿瘤溶解综合征(ATLS)和弥散性血管内凝血(DIC)等危及生命的并发症。诱导缓解前应查血尿酸、尿素氮、肌酐、钾、磷、钙和DIC常规，有异常应纠治。先以温和化疗如羟基脲(2 g/d)、小剂量阿糖胞苷(50 mg/d)，有条件可作白细胞单采，使白细胞数降至＜50×109/L再给标量化疗；同时加用抑制尿酸生成药物，如别嘌醇(300 mg/d)、碱化尿液、补液利尿等以预防或减轻ATLS的发生和危重度。并监测DIC常规，有异常虽无异常出血应适当用抗凝药物，取得CR后，缓解后治疗与非APL型AML相同。要注意APL患者65％合并DIC，但也有＜12%发生原发性纤维蛋白溶解亢进，应严加鉴别，前者主要抗凝治疗，后者主要以抗纤溶药物(与DIC不同在：3P试验阴性，D二聚体不增高，纤维蛋白原明显减低，外周血红细胞碎片不增多)。
    5  初治Ph+/BCRABL+的AML药物治疗Ph+/BCRABL+为慢性粒细胞白血病(CML、CGL)的标志性改变。2％～4％ AML也表达，而不是CML急变。除按非APL型AML治疗外，应加靶向BCRABL融合基因的药物伊马替尼(格列卫、STI 571)400～600 mg/d,28 d。伊马替尼无效可用新一代BCRABL抑制药AMN107(100～200 mg/d)。缓解后治疗最佳是AlloHSCT。
    6  复发AML的药物治疗所谓复发，指失去CR状态。国内标准凡有下列之一为复发：(1)骨髓象原始细胞＞0.05(5%)≤0.2(20%)；经有效抗白血病治疗1疗程未达到骨髓CR；(2)骨髓原始细胞＞0.2(20%)；(3)髓外白血病细胞浸润。国外以CR后骨髓原始细胞＞0.05(5%)即为复发。我们赞同骨髓象原始细胞＞0.05(5%)和(或)髓外白血病细胞浸润为复发。化疗、支持治疗及HSCT合理应用使AML转归有明显改善，仍不少复发，alloHSCT也有相关毒性和复发。近10年来，对AML细胞和分子生物学研究进展，开发了有针对性新药靶向治疗，同时对alloHSCT预处理强度减弱，HLA配型要求放宽，使更多复发AML能够接受HSCT，但药物治疗仍为主导。CR1持续时间及细胞遗传学对复发AML选择治疗及预后评价起重要作用。t(15;17)、t(8;21)、inv(16)为细胞遗传学预后良好组；复杂核型异常及3、5、7、8号染色体异常、t(9;22)、11q23等异常为预后不良组；核型正常及其他染色体异常为预后中间组。活性良好组AML复发约90％可再次CR(CR2)，而预后不良组仅36％可CR2。为此，初治及复发AML均应查细胞遗传学。复发AML有的核型有所演变。CR1＜6个月复发AML，仅10％可CR2；＞18～24个月复发者，＞50%可CR2。
    6.1  诱导缓解  根据CR1期，细胞遗传学变化，采取不同诱导缓解方案。CR1＞24个月可：(1)CR1原诱导缓解方案；(2)大剂量阿糖胞苷为基础的诱导方案，取得CR2后有合适供者＜45岁行清扫性All0HSCT，＞45岁行非清髓性All0HSCT或自体HSCT；(3)无合适供者可行自体HSCT，＜30岁可行单倍体半相合All0HSCT。CR1＜6个月，不计其细胞遗传学预后型，以及CR1＞6个月而＜24个月，应以大剂量阿糖胞苷为基础的诱导方案，取得CR2后进行HSCT者适应选择与上述同。所谓大剂量阿糖胞苷，一般指2～3 g/m2。阿糖胞苷要经脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase,DCK)转化为三磷酸阿糖胞苷才能掺如细胞抑制DNA合成，介导凋亡。酶动力学研究发现输入阿糖胞苷0.5～1 g/m2所达血药浓度已使DCK活性饱和，再增加阿糖胞苷剂量也不能增加三磷酸阿糖胞苷，反增加药物对中枢神经系统的毒性。大剂量阿糖胞苷与中剂量阿糖胞苷(1 g・m-2・d-1)比并不能增加CR率和总生存率。即使用标量联合化疗也可取得不错的疗效。建议方案如下：(1)原CR1诱导缓解方案。(2)MEA方案：米托蒽醌10 mg・m-2・d-1缓慢静脉注射,第1～3 d；依托泊苷100 mg・m-2・d-1静脉滴注第1～4～7 d；阿糖胞苷200 mg・m-2・d-1静脉滴注第1～7 d；或1 g・m-2・d-1,第1～5 d。(3)FLAG方案：氟达拉滨30 mg・m-2・d-1静脉滴注,第1～5 d；阿糖胞苷1～2 g・m-2・d-1,静脉滴注,第1～5 d；GCSF 5 μg/kg・d,皮下注射,至ANC＞1.0×109/L。(4)对复发APL应首选ATO(10 mg/d,静脉滴注,直至CR2)或与蒽环类抗白血病药物和或ATRA联合应用。蟾酥、IFNα、己酮可可碱、维生素K与ATRA有协同作用。维生素C(1 g)可增加ATO疗效与ATO合用。
    6.2  诱导缓解的附加治疗  近5年来，开发一些生物学靶向治疗，以纠治复发AML常见的细胞和分子学缺陷，与联合化疗合用可增加疗效。(1)加用组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Sodium Valproate,suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)可使APL和其他类型AML细胞分化成熟，对ATRA耐药的t(15;17)/PLZFRARα的APL也有效。(2)抑制RAS信号途径：法尼基转移酶抑制剂R115777(tipifarnib)可抑制RAS基因法尼基化激活。雷帕霉素抑制RAS信号通路下游mTOR使细胞周期停滞于G1期而凋亡。(3)FLT3抑制剂：CEP701,PKC412可抑制AML突变的FLT3基因尤以FLT3ITD突变。(4)抑制血管生成：AML骨髓微血管密度增加归咎于AML细胞高表达血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体2(KDR/FIK1),AML细胞自分泌和骨髓基质细胞旁分泌VEGF。沙利度胺(反应停)、IFNα有抗VEGF和另一血管生长因子bFGF活性，间接下调抑制凋亡蛋白生存素。ATRA和ATO也可抑制VEGF。其他SU5416也可应用。(5)逆转多药耐药：复发AML多高表达多药耐药基因mdr1/Pgp(P170)可选用逆转剂环孢素A(CsA)、奎宁、PSC833、他莫西芬、异博定、雷帕霉素。(6)促凋亡治疗：复发AML 60％高表达抗凋亡基因bcl2、bclXL。ATRA可下调bcl2、bclXL。组蛋白乙酰化酶抑制能下调bcl2、bclXL、Mcl1。棉子酚及其半合成脱醛棉籽酚可拮抗bcl2、bclXL、Bfl1。红茶中theaflavin,绿茶中epigallechatechin、雷帕霉素抑制bcl2及其蛋白BAG1。ATRA还可下调抑制凋亡蛋白家族中XIAP、生存素。ATO可使线粒体膜电位崩解释出细胞色素C、ATP和凋亡蛋白激活因子1(APAF1)形成三聚体激活caspase介导凋亡。反义核苷酸可靶向bcl2、XIAP、生存素。(7)抗CD33单克隆抗体。(8)蛋白酶体抑制剂：PS341(Bortezomib)上调促凋亡基因bax，增加细胞色素依赖性凋亡，且可抑制血管生长。我们建议用：联合化疗、抗血管生长、促凋亡、逆转耐药的四联方法，甚至初治AML也可应用。经上述策略治疗达不到CR2，可行姑息治疗，用羟基脲、依托泊苷或其他药物以控制白细胞数，对症治疗与支持治疗使血红蛋白能＞60 g/L，血小板＞20×109/L，使患者终末期有较好的生活质量。
    7  HSCT后复发AML的药物治疗发生率＜20%，多为原有AML复发，极少数为供体细胞白血病转化，提示受体内致白血病因素持续存在。一般于HSCT后5个月至3年内复发(＜2个月～＞10年)，亦可单表现为髓外复发(乳房、肠道、睾丸、皮肤、胸壁、脑、脊椎旁)。治疗可联合化疗、输供体淋巴细胞、再次HSCT。对孤立性髓外病灶可手术或放疗。多灶性及系统性复发需系统强化疗。APL移植后复发，可用ATO与ATRA联合。Ph+AML移植后复发应以伊马替尼为基础的联合化疗。
    8  难治性AML的药物治疗众所周知，难治性AML指：(1)一线诱导缓解方案，2个疗程未CR；(2)CR1后1年内复发；(3)2次或多次复发；还应加上HSCT后复发。均属回顾性。在初治前能识别难治复发可能，以及早加强诱导缓解和缓解后治疗减少复发。我们同意将一些高危因素列为难治。除上述公认的难治标准外，具有下列之一，应作为难治对待：(1)原发耐药指化疗能使骨髓抑制，但白血病细胞≥0.20(20%)，或外周血白细胞数已降至＜1×109/L而骨髓象增生仍活跃以上，白血病细胞丝毫未减或更多；(2)再生耐药指化疗能使骨髓完全抑制，白血病细胞为0～≤0.05(5％)，停止化疗于骨髓造血恢复期白血病细胞很快增生≥0.02(20％)；(3)高白细胞性白血病，白细胞数≥100×109/L；(4)继发性白血病，继发于MDS、MPD或治疗相关性；(5)低增生AML；(6)老年人AML(≥60岁)；(7)AML有预后不良细胞遗传学异常；(8)三系病态AML；(9)混合细胞性白血病或淋系抗原阳性AML；(10)NK细胞标志(CD56)阳性AML；(11)髓外白血病；(12)多药耐药基因mdr1/Pgp或抗凋亡基因bcl2、bclXL或抑制凋亡蛋白XIAP和生存素或血管内皮生长因子VEGF等高表达的AML。治疗可参照复发AML的四联综合治疗。原发或再生耐药AML较好治疗为HSCT。想方设法仍不能CR，可姑息、支持、对症治疗。
    9  中枢神经系统(CNS)白血病(CNSL)CNSL为常见白血病细胞髓外病变，常为脑膜白血病细胞浸润，为脑膜白血病或白血病性脑膜炎，而颅内肿物形成少见。可发生在白血病前、病程中，缓解期出现应为白血病复发，可为骨髓复发前先兆甚可为复发惟一所在。CNSL诊断条件：(1)有CNSL症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征；(2)有脑脊液(CSF)的改变：压力增高(＞200 mmH2O或＞0.02 kPa)或＞60滴/min。白细胞数＞0.01×109/L，涂片有白血病细胞，蛋白＞450 mg/L或潘氏试验阳性；(3)排除其他原因引起CNS或CSF的相似改变，其中以沉降沉渣涂片有白血病细胞最为重要。CNSL和CSF表现各异，以上诊断条件为典型CNSL，临床实践中有下列情况均应考虑CNSL：(1)无CNS临床表现，只有CSF改变；(2)仅有CSF压力持续增高，按CNSL治疗而恢复；(3)有CNS症状而CSF无改变，又能排除其他原因所致，经抗CNSL治疗好转；(4)CNF中β2微球蛋白、铁蛋白、乳酸脱氢酶、末端脱氧核苷转移酶增高及脑电图变化亦有助于CNSL的诊断；(5)白血病患者有/无CNS症状，CSF呈血性能除外脑室出血、蜘网膜下腔出血等也应按CNSL处理；(6)只在临床上可疑CNSL，不必等待完全符合CNSL诊断条件，应即按CNSL处理。一经确诊AML应做CSF检查并注入甲氨蝶呤10 mg、阿糖胞苷25～50 mg和地塞米松5 mg。如CSF检查无CNSL，则于CR后作预防性鞘内注射，每次巩固强化疗程中再做。如有CNSL则每周注上药2～3次，直至脑部症状好转或消失，CSF恢复正常，改为每周1次，4～8次。原则上维持次数多，复发少。疗效不佳可加放疗。有的经多次CSF注射药物可致化学性脑膜炎，CSF主要为蛋白增高。
    10  髓系肉瘤髓系肉瘤为髓系组织原始细胞或幼稚髓系细胞肿瘤，可与AML同时、病程中或缓解后出现，为髓外白血病细胞治疗形成，好发部位为颅骨、鼻旁窦、胸骨、肋骨、脊椎、骨盆、淋巴结、眼眶、皮肤、肺、腹腔。细胞形态很幼稚易误诊为未分化细胞癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤等，发生时骨髓多无异常。髓系肉瘤最常见类型为粒细胞肉瘤，少见为原单核细胞肉瘤，如含大量髓过氧化物酶，浸润处呈墨绿色称绿色瘤。细胞免疫表型：CD13+、CD33+、CD117+、MPO+；如为单核系则可CD14+、CD11c+、CD68+、溶菌酶+。AML亚型M2［尤以t(8;21)阳性］、M4、M5易发生髓系肉瘤。髓系肉瘤发生在AML前，骨髓象和血常规无异常，如同时发生，骨髓象和血常规为白血病性，发生于CR期，骨髓象和血常规仍为CR，是为髓外复发。病变局限单发可手术或放疗，病变多发应系统性化疗，方案同AML。