国内治疗现状

目前，国内急性髓系白血病(AML)治疗的整体数据无法获得。这几十年来，中国医学科学院血液病医院探究了高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)方案、HHT+Ara-C+柔红霉素(DNR)方案、HHT+大剂量Ara-C+DNR方案的疗效，从单中心数据来看，AML治疗疗程有所缩短，疗效逐步提高(图1)。另外，与英国的数据相比，年龄匹配患者的疗效相当。

图1

国内治疗前景

1、精准治疗

精准治疗的前提是精准分型，精准分型主要基于修订后的遗传学预后因素。随着对分子突变的认识，我们对于一些基因做了进一步的阐释，所以欧洲血液学学会(ELN)也在不断更新危险分层评分。图2是2017版的ELN预后危险因素。如今，依靠二代测序技术，可以更方便地检测到患者突变信息。目前，单细胞测序技术能够检测到每个细胞的基因，与SMART2和10Xgenomic技术结合后，能够确定突变细胞的谱系以及所对应的细胞群体。这些检测结果对白血病的治疗以及预后判断十分重要。

图2

精准分型后，便可以采用适宜的靶向疗法进行治疗，包括针对FLT3、IDH1、IDH2和BCL2等突变的靶向疗法。

(1) FLT3抑制剂

目前有很多FLT3抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)、奎扎替尼(quizartinib)和吉瑞替尼(Gilteritinib)。前瞻性研究发现米哚妥林可以延长FLT3+ AML患者的总生存期，并因此获FDA批准上市。

奎扎替尼对FLT3相对更具特异性，2b期研究结果发现，单药使用奎扎替尼治疗复发难治性FLT3-ITD AML患者能达到接近50%的缓解率;III期临床试验结果显示，与传统化疗相比，奎扎替尼单药可以改善复发难治性FLT3-ITD AML患者的生存，但最终由于FDA对数据的不认可，没有批准奎扎替尼用于复发/难治性AML患者。目前一项奎扎替尼用于AML一线诱导治疗和维持治疗的试验正在进行。

吉瑞替尼是新一代FLT3抑制剂，比米哚妥林和奎扎替尼更具有特异性。对FLT3-ITD和FLT3-TKD AML患者都有疗效。与传统化疗相比，单药使用吉瑞替尼效果更好。III期前瞻性研究结果显示，吉瑞替尼能显著延长患者的总生存期(中位OS：9.3个月vs5.6个月，HR=0.64[0.49-0.83]，p<0.001)(图3)，并因此被FDA批准用于FLT3突变的复发/难治性患者。

图3

(2)IDH1/IDH2抑制剂

另一类靶向药物是涉及到表观遗传和代谢组学的异柠檬酸脱氢酶(IDH1/IDH2)抑制剂。无论是IDH1抑制剂还是IDH2抑制剂，均能使30%-40%的复发/难治性AML患者达到血液学缓解并获得生存获益。

对于AML一线治疗，IDH1和IDH2抑制剂主要用于不能耐受强烈化疗的患者或老年患者。一项Ⅰ期研究结果证明了IDH1抑制剂或IDH2抑制剂联合阿扎胞苷一线治疗上述患者的临床疗效和安全性，目前该研究还在进一步数据随访中。同时，IDH1抑制剂或IDH2抑制剂联合阿扎胞苷一线治疗上述患者的Ⅲ期AGILE研究也正在进行。此外，目前也开展了IDH1抑制剂和IDH2抑制剂联合其他化疗药物用于可耐受强烈化疗年轻患者的试验，初步结果显示有很好的反应率(图4)，但还需进一步研究结果支持。

图4

(3) BCL2抑制剂

BCL2是参与凋亡调控的基因，在抑制BCL2基因后，可以促进细胞凋亡。一项国际多中心前瞻性III期试验，研究了BCL2抑制剂——维奈托克(Venetoclax)联合阿扎胞苷用于不可耐受强烈化疗患者或老年患者的疗效。试验数据表明，相比安慰剂联合阿扎胞苷，维奈托克联合阿扎胞苷的完全缓解率明显提高(66%vs28%)，总生存期也显著延长(中位OS：14.7个月vs9.6个月，HR=0.66[0.52-0.85]，p<0.001)(图5)。

图5

2、动态监测

在精准治疗之后，需要对患者进行动态监测。微小残留病(MRD)的监测是非常重要的。一项来自英国的数据表明，在老年患者中，第一疗程和第二疗程的MRD反应与总生存期显著相关(p<0.001)，故第一疗程或第二疗程后的MRD状态监测尤为重要。来自荷兰的一组数据也得出了类似的结果。从国内数据来看，与MRD阴性相比，诱导治疗后MRD阳性患者复发率较高，生存较差(图6)。

图6

在AML伴t(8;21)患者中，如果以0.1%界定MRD阴性(<0.1%)和阳性(≥0.1%)，第一疗程巩固治疗后，MRD阳性患者复发率明显升高，无事件生存期和总生存期明显下降(图7)，但对于这些MRD阳性患者是归于高危患者还是中危患者还是有争议的。

图7

3、免疫治疗

免疫治疗是AML治疗未来发展的切入点。目前免疫疗法所针对的靶点主要有CD33、CD123、CD70、CD27、FLT3、kit等。目前发展比较好的是双特异性抗体，如CD123-CD3双特异性抗体。在国内，双特异性抗体已经被研发用于淋系肿瘤领域，但在髓系肿瘤领域还没有相应的研发成果。

另外，CD123嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法以及CLL1-CD33、CD123-CD33双靶点CAR-T疗法也已研发投入临床试验，目前的临床数据显示疗效显著，且CD123作为治疗靶点安全可控。王建祥教授表示，希望未来也能将双靶点CAR-T引入到AML治疗当中，解决一部分患者难治或复发的问题。

4、整体治疗

整体来讲，AML患者的治疗应根据治疗目的、治疗目标等制定个性化的整体治疗策略。对于不同的患者治疗目的是不同的，有的患者治疗目的是治愈，有的是减轻症状，有的是改善生活质量。治疗目的决定了不同的治疗目标。根据患者的身体状况、疾病危险度、有无供体和治疗可及性等因素再判断患者能否达标，最后考虑采取何种治疗手段。

低危和高危的患者比较容易选择治疗方案，但中危患者的治疗选择比较多样且难以抉择(图8)。所以，在对患者进行危险分层时，将患者划入低危或者高危更有助于治疗的选择。

图8