毛细胞白血病(HCL)是一种罕见的B淋巴细胞恶性肿瘤，主要见于老年男性，男性的发病率比女性高4至5倍。由于白血病细胞的浸润，在HCL患者中常见全血细胞减少、感染风险增加和脾肿大。HCL细胞具有“毛状”胞质突起，免疫表型CD19、CD20、CD22和CD200呈阳性，具有特别高的CD22表达。

确诊HCL后，对于无细胞计数异常的无症状患者，只需观察和等待。对于有治疗指征的患者，使用嘌呤类似物(如喷司他丁和克拉屈滨)进行一线治疗的完全缓解(CR)率高达76%至92%。然而，约50%的患者在16年内复发。随着嘌呤类似物治疗疗程的增加，CR率也逐渐下降。二线嘌呤类似物治疗的CR率低至44%，而复发率增加至64%。还有报告(Zinzani等人)称，一线至五线嘌呤类似物治疗的CR率从77%降至50%。此外，采用其他嘌呤疗法后，中位缓解持续时间从2.7年降至1.3年。

除多次嘌呤类似物暴露外，脾肿大、白细胞增多(>10×109/L)、外周血毛细胞增多(>5×109/L)、β2微球蛋白升高(>2倍正常上限)和CD38过表达的患者预后较差。这些患者即使在一线治疗期间也通常对嘌呤类似物更具抵抗力。此外，在免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变的HCL患者中也观察到治疗失败。因此，新的替代疗法是HCL重要的临床需求。

Moxetumomab pasudotox(MP)是一种抗CD22重组免疫毒素，尽管MP在其他B细胞恶性肿瘤中无效，但由于HCL细胞高表达CD22，它在HCL中特别有效。最近，MP获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗既往接受至少2种疗法(包括嘌呤类似物)治疗失败的复发难治性毛细胞白血病(HCL)患者。此次批准基于一项关键的多中心单臂非随机3期临床试验(NCT01829711)。

MP关键的3期研究

此研究涉及14个国家/地区。入组患者的中位既往治疗线数为3，其中48.8%的患者接受了3种以上治疗，所有患者均接受过嘌呤类似物治疗，75%的患者既往接受过利妥昔单抗治疗。5例患者接受过脾切除术。3例患者为变异型HCL。患者中位年龄为60岁。

治疗的适应症主要为血液学异常：中性粒细胞绝对计数<1×109/L;血小板<100×109/L;血红蛋白<100 g/L;或有症状的脾肿大。治疗以28天为一个周期，在每周期的第1、3和5天给予患者MP 40 µg/kg静脉注射。62.5%的患者完成了所有的治疗计划(6个周期)，15%的患者因获得MRD阴性而停止治疗，其他停药是由于疾病进展或毒性。

研究的主要终点为持续CR(dCR，定义为CR持续超过180天)。CR定义为：在骨髓活检或外周血中没有HCL的证据;脾肿大、肝肿大或淋巴结肿大的影像学改善;血细胞计数正常化至少一个月。

研究结果显示，dCR率为30%(24/80);CR率为41%(33/80)，PR率为33.8%(27/80)，客观缓解率为75%(60/80)，中位随访时间为16.7个月。80%的患者(64/80)在开始治疗后约1个月(中位数为1.1个月)内获得了血液学缓解(中性粒细胞、血红蛋白和/或血小板有所改善)。在实现PR的27例患者中，8例(29.6%)患者的HCL骨髓受累率也降低了90%以上。

尽管大多数患者均在治疗结束时获得CR，但33例患者中有5例(15%)在治疗后6个月的评估中出现了延迟的CR。骨髓穿刺液的免疫组化(IHC)检查结果显示，大多数CR患者(27/33)也达到了MRD阴性。总体而言，未达到中位缓解持续时间和中位无进展生存期(见下图)。

进一步的分析表明，MRD+患者的中位CR持续时间为5.9个月，而MRD-患者的中位CR持续时间未达到(见下图)。

在亚组分析中，既往无脾肿大也未行脾切除的患者的缓解率更高。值得注意的是，3例变异型HCL患者均有脾肿大和高疾病负担，并且没有获得完全缓解。这表明，在疾病负担较低时，更早地进行复发治疗可以获得更高的缓解率。老年患者(>65岁)的dCR率低于≤65岁的患者(2/31 vs 22/49)。研究者指出，更多的老年患者在治疗后6个月才确诊CR，这表明随着随访时间延长，可能会出现更多的dCR。

MP的副作用

MP的耐受性良好，最常见的不良事件是周围水肿、恶心和疲劳。13例患者(16.3%)报告了3或4级感染，但仅2例患者(2.5%)确定与治疗相关。最常见的与治疗相关的不良事件包括恶心(27.5%)、周围水肿(26.3%)、头痛(21.3%)和发热(20%)。最常见的与治疗相关的高级别毒性反应是溶血性尿毒症综合征(HUS)(5%)伴淋巴细胞计数降低(7.5%)。

MP具有独特的毒性反应，包括HUS和毛细血管渗漏综合征(CLS)。在3期试验中，尚不清楚出现HUS或CLS的原因。7例患者(8.8%)出现CLS(大部分为2级)，7例患者(8.8%)出现HUS(其中5例为高危)，4例患者(5%)同时出现HUS和CLS。

结论

MP在经大量治疗的HCL患者中显示出高度活性，其实现MRD阴性的能力对于复发/难治性HCL患者的持续缓解和长期生存非常重要。除了很好的缓解深度外，MP的骨髓抑制能力比嘌呤类似物更低。FDA对MP的批准大大拓宽了既往嘌呤类似物治疗失败的HCL患者的治疗选择。未来，将MP作为一线治疗进行试验是非常必要的。