在过去的7年里，慢性髓系白血病(CML)的治疗发生了重大变化。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，明显改善了CML患者的长期预后，大多数慢性期(CP)CML患者可实现正常的预期寿命。近年来，CML患者的管理越来越重视生活质量，避免长期器官毒性，期望尽可能实现无治疗缓解(TFR)。

由于管理目标和治疗方案的不断演变，欧洲白血病网络(ELN)再次召集了国际专家小组(由来自欧洲、美国和亚太地区的34名专家组成)，更新了CML的治疗建议。

流行病学

在西方国家，CML患者的中位年龄约57岁，70岁以上的患者占20%以上，儿童和青少年占5%以下。而在亚洲和非洲，CML的中位诊断年龄<50岁。由于总生存期(OS)、合并症及合并症的发展均与年龄相关，因而年龄是制定CML治疗方案的重要考虑因素。儿童患者具有独特的生物学特性和治疗表现，故此次提出的建议主要适用于成年患者。

治疗目标

CML不再是在几年内致命的疾病，而逐渐成为一种与年龄相关的慢性疾病。因此，白血病不再是致残和死亡的主要原因。CML是一种少见的疾病，需要医师有专科能力进行治疗和并发症的管理。CML的治疗目标是使患者能够正常生存并拥有良好的生活质量，且无需终身治疗。为了优化管理，需要对慢性TKI治疗的并发症进行专科护理。

诊断检查

诊断CML时，需抽取骨髓进行形态学检查，幼稚细胞和嗜碱性粒细胞的比例对于区分慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)，以及细胞遗传学具有重要意义。穿刺活检可以评估骨髓纤维化的程度，对预后具有重要意义。处于分裂中期的骨髓细胞经过吉姆萨染色后，通过染色体条带分析(CBA)进行细胞遗传学检测。此外，外周血细胞的定性逆转录酶PCR检测，对于鉴别BCR-ABL1转录类型是必要的，有助于评估后续TKI治疗的疗效。如果分子学分析显示BCR-ABL1表达，但是无法通过细胞遗传学鉴定Ph染色体，则需进行FISH检测。

基线预后因素

基于简单的临床和血液学数据，由算数推导的3种预后评分系统，包括Sokal、Euro和EUTOS，已被用于评估基线生存风险。Sokal评分系统尤其受欢迎，大多数TKI试验均使用该评分系统。这些风险评分旨在评估生存或疗效的差异。由于大多数患者在缓解期间死于除白血病以外的其他因素，第4种评分系统——EUTOS长期生存(ELTS)评分得以开发，并用于预测CML所致死亡的可能性(白血病相关死亡，LRD)。与Sokal评分相同，基于TKI疗法治疗患者的ELTS评分，也使用同样简单的血液学数据、脾脏大小和年龄，二者的主要区别如下表所示。专家小组建议使用新的ELTS评分。

目前为止，除骨髓活检纤维化程度和高危Ph+细胞伴附加染色体异常(ACA)外，研究者未发现和证实其他风险因素。高危ACA预示着更差的TKI治疗疗效和更高的疾病进展风险。在最新版本的建议中，ACA被列为“警告(warning)”。目前，专家小组建议将ACA进行分类，并将高危ACA患者视为高危患者。

治疗监测

治疗期间，每两周需要进行一次血细胞计数和细胞分类计数检测，指导获得完全血液学缓解;如果发生血液学毒性反应，需要更频繁的检测。

按照国际标准(International Scale，IS)，在3、6和12个月时监测BCR-ABL1转录水平，决定继续当前治疗(若最佳缓解)，还是改变治疗方案(若失败/耐药)，或根据患者的特征、合并症和耐受性做决定。若治疗3个月时，BCR-ABL1>10%，表明治疗失败。

一线治疗

除了妊娠期新诊断患者，CML患者的一线治疗药物为TKI。有症状的白细胞或血小板计数高，但细胞遗传学和分子学结果尚在等待中的患者，可以给予羟基脲短期治疗。

美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已批准4种TKI药物，包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和伯舒替尼(bosutinib)用于治疗CML。第5种TKI药物雷多替尼(radotinib)目前仅在韩国获得批准。具体治疗方案的选择，取决于药物疗效、患者的耐受性、早期和晚期毒性以及治疗成本。其中，伊马替尼是一种性价比高的CP起始治疗药物。

二线治疗

当患者的耐受问题无法改善，或没有达到分子学缓解时，建议改变治疗方案。此外，患者还需进行BCR-ABL1 激酶结构域(KD)突变的检测。在存在BCR-BAL1耐药突变的情况下，专家小组的治疗建议如下图所示。

晚期CML的治疗

幸运的是，CML进展到终末阶段已成为罕见事件。晚期CML包括疾病早期进展且伴高危ACA、晚期进展伴造血功能衰竭和幼稚细胞增殖。急变期(BP)是进展的晚期特征，其诊断取决于血液或骨髓中幼稚细胞的比例(20%或30%)。并非所有死于CML的患者都进入BP，而一旦发生BP，患者的生存期通常<1年，多因感染或出血而死亡。

在进行KD突变分析后，可采用强化联合化疗方案进行治疗，以备条件允许的情况下，及时进行异基因造血干细胞移植(allo-SCT)。对于无法耐受强化化疗的患者，应考虑根据免疫表型选择一种更缓和的治疗方法。专家组对晚期CML患者的管理建议如下图所示。

总结

随着新药的不断开发与应用，以及诊疗水平的提高，临床对CML患者的管理提出了更高的要求。根据患者的自身特征、对药物的敏感性、经济状况甚至个人意愿，制定个性化的治疗方案，是当前CML管理的主要策略。未来5年，希望更多的CML患者能够成功实现TFR，可以更自信地谈论CML的可治愈性。