慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，主要发生在中老年人群。近年来，CLL的基础与临床研究，特别是新药治疗方面取得了巨大进展，抗CD20单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药的出现为CLL患者带来了新希望。中山大学附属肿瘤医院梁洋教授在第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛会议上以“慢性淋巴细胞白血病诊疗进展”为题，介绍了CLL的治疗进展。

传统免疫化疗治疗CLL的局限

梁洋教授表示，在新药时代来临之前，化疗是治疗CLL的主要手段，既往研究结果表明，苯丁酸氮芥可以用于CLL的治疗，但效果并不理想，患者的总缓解率(ORR)仅为57%-75%，单药治疗的中位无进展生存期(PFS)约为1-2年。随着利妥昔单抗的加入，免疫化疗为CLL的治疗带来了曙光，疗效得以改善。但传统的免疫化疗方案并不适用于所有CLL患者，对于伴有del17p/TP53突变、IGHV未突变、del(11q)的细胞遗传学高危患者疗效并不佳。

此外，部分CLL患者对化疗耐受性差，免疫化疗方案≥3级不良事件(AEs)发生率较高，一定程度上影响了治疗和患者的生存质量。因此，传统治疗时代，CLL治疗的有效性和安全性都亟待提高。

BTK抑制剂开启CLL靶向治疗新纪元

BTK抑制剂的出现开启了CLL靶向治疗的新纪元，CLL患者拥有了更多的治疗选择。多项比较BTK抑制剂±利妥昔单抗或奥妥珠单抗与FCR(氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗)、BR(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)、苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗(Clb+O)等方案一线治疗CLL疗效的研究均证实，BTK抑制剂一线治疗CLL患者的疗效明显优于传统免疫化疗。同时，BTK抑制剂可以改善高危患者的不良预后。

与传统免疫化疗相比，伊布替尼(Ibr)≥3级AEs的发生率较低(51%)，患者的耐受性有所提高。奥布替尼是新一代BTK抑制剂，在奥布替尼治疗复发难治性(R/R)CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的研究中，患者的ORR为93.8%，完全缓解(CR)/CR伴血细胞计数不完全恢复(CRi)率达26.3%，初步疗效显著。一项美国的真实世界研究分析了616例接受BTK抑制剂治疗的CLL患者，结果显示CR患者的长期PFS结局优秀，这表明深度缓解可以为患者带来PFS获益。

新型靶向药物联合下的治疗模式转变

尽管BTK抑制剂疗效显著、安全性更高，但BTK抑制剂单药长期治疗仍然存在未被满足的需求：患者的缓解深度有限、部分患者会产生耐药性、老年患者依从性较差、持续数年或数十年治疗的经济压力大等。基于上述问题，靶向药物联合治疗下采取以清除MRD为目的的限时治疗模式为CLL的治疗提供了新思路。

MRD驱动的有限疗程治疗主要有4种治疗方案：BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC;BTK抑制剂+BCL-2抑制剂;BCL-2抑制剂+抗CD20单抗;BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗。

BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC

多项研究表明，Ibr+抗CD20单抗+FC方案可以有效提高初治CLL患者的缓解深度，达到较为优秀的微小残留病阴性(uMRD)率，其中iFCG方案uMRD率可达98%，疗效显著。

BTK抑制剂+BCL-2抑制剂

初治CLL/SLL方面：CAPTIVATE研究在初治CLL/SLL患者中评估了一线Ibr+维奈克拉(Ven)的疗效和安全性。结果显示：随访至16周期时，患者的最佳反应应答ORR为97%，CR患者外周血uMRD率和骨髓uMRD率均高于PR(部分缓解)患者(外周血：85% vs 69%;骨髓：80% vs 59%)，表明深度缓解的患者可获得更高的uMRD率;GLOW研究对比了Ibr+Ven与Clb+O方案在初治CLL/SLL中的疗效：中位随访27.7个月，Ibr+Ven组独立审查委员会(IRC)评估的PFS和uMRD率显著优于Clb+O组，且uMRD率维持时间更长，Ibr+Ven方案可降低78%的进展或死亡风险，进入二线治疗的风险相比Clb+O方案降低86%。

R/R CLL方面：Clarity研究长期随访结果显示：50例可评估的复发难治患者中，1例患者38个月后实现了停药，18例因MRD阴性停止治疗的患者中，14/18(77.8%)例患者MRD仍<10-4，且只有1例肿瘤溶解综合征的发生，其余副作用轻微可控;IMPROVE研究探索了Ven单药序贯Ibr+Ven治疗R/R CLL的疗效，结果显示：Ven单药uMRD率为45%，Ibr+Ven方案uMRD率为84%。

BCL-2抑制剂+抗CD20单抗

Murano研究对比了维奈克拉(2年)+利妥昔单抗(6个疗程)vs BR(6个疗程)在R/R CLL患者中的疗效;CLL14研究对比了维奈克拉(1年)+奥妥珠单抗vs苯丁酸氮芥(1年)+奥妥珠单抗在初治CLL患者中的疗效。上述两项研究均表明Ven+抗CD20单抗方案的PFS优于化学免疫疗法，且高uMRD率患者的PFS更长。此外，CLL14研究还表明，在Ven+抗CD20单抗方案治疗后疾病进展的患者使用BTK抑制剂作为二线治疗仍然有效。

BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗

BTK抑制剂Ibr、阿卡替尼、泽布替尼+Ven+奥妥珠单抗的三药联合方案效果良好，其中泽布替尼+Ven+奥妥珠单抗方案的uMRD率可达92%(外周血)和84%(骨髓)。

此外，朱军教授团队进行的一项分析Ibr和阿卡替尼诱导的线粒体凋亡通路功能改变的研究表明，BTK抑制剂能提高CLL细胞的BCL-2蛋白依赖性，同样也支持了BTK抑制剂+BCL-2抑制剂临床试验的发展，提供了临床前的循证医学依据。

基于上述4种治疗方案的研究结果，MRD驱动的有限疗程治疗模式似乎给患者带来了深度缓解后停药的希望，可以更好地满足患者的临床需求。但未来仍需国内外专家共同努力，积极探索适合CLL患者的治疗模式。

CLL Richter转化治疗进展

最后，梁洋教授介绍了Richter's综合征(RS)转化的治疗进展，RS转化患者生存预后较差，BTK抑制剂治疗的CLL患者可降低RS转化的发生率，改善CLL患者的无治疗生存期(TFS)，新型靶向药在RS转化患者进行了多种尝试，尤其以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案获得了不错的疗效，未来值得进一步探索研究。