慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种异质性疾病，由于其恶性克隆的基因组学特征多样的影响，临床病程迥异。特别来讲，TP53异常是CLL患者疾病进展(PD)强有力的预测指标，与较差的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关。TP53基因能够编码肿瘤抑制蛋白p53，TP53异常包括17号染色体上TP53基因座缺失[del(17p)]和TP53自身基因突变。TP53异常会导致p53蛋白功能缺失，进而会导致DNA修复中断，细胞周期不能正常停滞以修复DNA损伤和无法启动细胞凋亡以响应DNA损伤。与无TP53异常患者相比，CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者接受化学免疫疗法后的治疗结局较差。

伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在多个3期随机临床试验中，伊布替尼在初治和复发/难治性CLL/SLL患者中具有较好的PFS获益(RESONATE、RESONATE-2、iLLUMINATE、AllianceA041202、ECOG-ACRINE1912和HELIOS研究)和OS获益(RESONATE、RESONATE-2、ECOG-ACRINE1912和HELIOS研究)。既往研究表明，伊布替尼单药或伊布替尼联合疗法在伴有TP53异常的复发/难治患者中具有良好的PFS获益。尽管伊布替尼已在某些研究的亚组分析中也证明了其疗效，但接受伊布替尼一线治疗的伴TP53异常患者的长期随访结果有限。基于此，有研究者对四项临床研究进行了汇总分析(pooled analysis)，以评估基于伊布替尼一线治疗对伴有TP53突变的CLL患者的长期疗效和安全性。

研究方法

该研究纳入了来自PCYC-1122e研究(NCT01500733)和RESONATE-2研究(NCT01722487)接受了单药伊布替尼治疗的TP53异常患者，以及来自iLLUMINATE研究(NCT02264574)和ECOG-ACRINE1912研究(NCT02048813)接受基于伊布替尼联合靶向CD20单抗治疗的患者。在PCYC-1122e研究中，伴有TP53异常的CLL/SLL初治患者接受单药口服伊布替尼(420mg，每日一次)治疗;在RESONATE-2研究中，年龄≥65岁且伴TP53基因突变的CLL/SLL初治患者以1:1的比例随机分配接受单药口服伊布替尼(420mg，每日一次)或最多12个周期的苯丁酸氮芥治疗;在iLLUMINATE研究中，伴TP53异常的CLL/SLL的初治患者按1:1随机分配接受伊布替尼(420mg，每日一次)联合6个周期的奥妥珠单抗或联合6个周期的奥妥珠单抗+6个周期的苯丁酸氮芥治疗;在ECOG-ACRINE1912研究中，年龄≤70岁伴TP53基因突变的CLL/SLL初治患者按2:1随机分配接受伊布替尼(420mg，每日一次)联合利妥昔单抗或联合氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗。

研究结果

患者基线特征

汇总分析纳入了共89例TP53异常的CLL患者，他们接受单药伊布替尼(n=45)或伊布替尼联合CD20单抗(n=44)的一线治疗，中位年龄为65岁(范围：33-87)。所有患者均有TP53异常：伴TP53基因突变或伴del(17p)或两者均有。89例患者中，47例(53%)为del(17p);在TP53测序结果可获得的58例患者中，53例(91%)有TP53突变;11例患者del(17p)和TP53突变均有发生。中位随访时间为49.8个月(范围：0.1-95.9)。在分析时，46%的患者(n=41)仍在继续接受伊布替尼治疗，35%(n=31)接受伊布替尼治疗超过5年，22%(n=20)接受伊布替尼治疗超过6年。具体基线特征如下图。

图1

有效性分析

在纳入的所有患者中，中位PFS未达到(95%CI：67.3个月-无法估计[NE])。4年预估PFS率为79%。对于仅有del(17p)或仅有TP53突变的47例患者，中位PFS未达到(95%CI：60.0个月-NE)。对于同时具有del(17p)和TP53突变的11例患者，中位PFS为42.8个月(95%CI：7.2个月-NE)。伴有del(17p)但TP53突变状态未知的31例患者，中位PFS未达到(95%CI：66.8个月-NE)。

所有患者4年OS率为88%(95%CI：78-93)。大部分患者(83/89)对药物均有很好的反应，ORR为93%(95%CI: 86-98)，39%的患者达到了完全缓解(CR)，具体如图2。

图2

安全性分析

在数据分析时，伊布替尼治疗的中位持续时间为45.9个月(范围：0.1-95.5)。在所有纳入的患者中，大多数≥3级不良事件(AE)的发生率在伊布替尼治疗的第一年最高，此后普遍下降，如图3。包括高血压、心房颤动、感染和出血在内，任何级别AE的发生率都随着时间的推移而下降。例如，在0–1年、1-2年、2-3年、3-4年和>4年患者高血压发生率分别为26/89(29%)、24/81(30%)、16/76(21%)、10/57(17%)和5/41(12%)。18例患者(20%)出现继发性恶性肿瘤，最常见的为非黑色素瘤皮肤癌(n=12;13%)。其他继发性恶性肿瘤包括黑色素瘤(n=2)、前列腺癌(n=2)、浆细胞骨髓瘤(n=1)和未知肿瘤类型(n=4)。各级别AE发生率具体如图3。

图3

研究结论

该大型、多研究数据集的汇总分析结果表明，伴有TP53异常的CLL患者接受基于伊布替尼一线治疗具有较好的长期结果，4年预估PFS率和OS率高达79%和88%。在安全性分析中未发现新的不良事件。总之，伴有TP53异常的患者虽然仍有疾病进展的风险，但伊布替尼一线治疗显著改善了这些高危人群的不良预后。