近年来，由于新的靶向治疗方案的出现，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗发生了翻天覆地的变化。其中，预后不良[即肿瘤蛋白p53(TP53)基因异常(缺失或突变)、化学免疫治疗后早期复发或化疗耐药]的CLL患者从中获益良多。伊布替尼和Idelalisib(idela)均为2014年获FDA批准用于治疗CLL患者的小分子药物。

伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)，III期RESONATE研究比较了伊布替尼与奥法妥木单抗在R/R CLL患者中的疗效，研究显示伊布替尼组患者的无进展生存期(PFS)更长(44个月 vs 8个月;风险比[HR] 0.148;p<0.001)。Idelalisib是一种磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(PI3Ki)，一项III期研究比较了Idelalisib+利妥昔单抗(R-idela方案)与利妥昔单抗+安慰剂在复发CLL患者中的疗效，研究显示中位随访18个月，接受R-idela方案的患者总体缓解率(ORR)得到显著改善(84% vs 16%;p<0.001)，中位PFS得到延长(19个月 vs 6个月)。

但目前尚缺乏对比R-idela方案与伊布替尼疗效的随机试验，来自捷克的研究者开展了一项真实世界回顾性研究，分析了R-idela方案和伊布替尼在接受常规治疗的R/R CLL患者中的疗效和安全性。

研究方法

研究者对CLL患者登记处(CLLEAR)的数据进行了回顾性分析。纳入了截止至2019年12月31日接受过伊布替尼或R-idela方案治疗的患者。对于同时接受伊布替尼和R-idela方案治疗的患者，研究者根据主要治疗方案将患者纳入合适的队列。

研究排除了开始R-idela方案或伊布替尼治疗前发生Richter转化或进行异基因造血干细胞移植的患者以及采用伊布替尼或R-idela方案进行一线治疗的患者。接受R-idela方案治疗的患者，进行常规巨细胞病毒(CMV)检测和耶氏肺孢子菌肺炎预防。主要研究终点为PFS，次要终点为ORR、总生存期(OS)和安全性。

研究结果

研究共纳入415例患者，其中伊布替尼组244例，R-idela组171例。两组患者的中位既往治疗线数均为2(范围：2-4)，中位年龄分别为69岁(范围：62-74岁)和70岁(范围：64-75岁)。R-idela组TP53基因突变以及染色体复杂核型异常的倾向较高(53% vs 44%,p=0.093;57% vs 46%,p=0.083)。患者基线特征详见表1。

表1

两组队列中位随访时间相似：伊布替尼组为33.1个月，R-idela组为33.7个月，ORR也相似(88.5% vs 86.1%,p无统计学意义)。伊布替尼组患者的中位PFS明显更长：40.5个月 vs 22.0个月(HR 0.55,95%置信区间[CI]0.42-0.71;p<0.001;图1)。

图1

相较于R-idela组，伊布替尼组患者的OS明显更长：54.4个月 vs 37.7个月(HR 0.73,95%CI 0.54-0.99;P=0.040;图2)。多变量分析显示，两种治疗方案仅PFS存在显著差异，而OS无显著差异。

图2

伊布替尼组患者中位治疗持续时间明显更长(29.4个月 vs 14.0个月;HR 0.47,95% Cl 0.37-0.60;p<0.001)。停止治疗最常见的原因包括毒性反应(R-idela组，39.8%;伊布替尼组，22.5%)和CLL进展(R-idela组，27.5%;伊布替尼组，11.1%)。

研究结论

这项大型真实世界研究数据显示，对于接受常规治疗的R/R CLL患者，伊布替尼的疗效和耐受性明显优于R-idela方案，且患者的PFS与OS明显更长。目前，虽然BTK抑制剂和BCL-2抑制剂(维奈克拉)在CLL患者的常规治疗中占据主导地位，但对于没有合适治疗方案的R/R CLL患者，R-idela方案可能仍为一种合理的选择。