2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)目前正在进行中，尽管因为疫情采取了线上形式，但是仍然汇集了众多肿瘤领域学术进展的精彩数据。百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼(Zanubrutinib，美国商品名Brukinsa)作为首个被美国FDA批准的中国自主研发抗癌新药，依旧延续其强劲势头，在本届ASCO会议和即将迎来的25届EHA会议中，即将陆续展示其在WM、CLL、DLBCL、MZL及MCL等领域的多项最新研究进展。本项研究为泽布替尼在ASCO中的第二个口头报告，首次公布BOVen(泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉)三药联合方案一线治疗CLL的初步数据。

背景1-3

• 泽布替尼已被FDA批准用于治疗既往接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者，且ASPEN研究中证实其在华氏巨球蛋白血症中相比伊布替尼有更好的安全性和更好的研究者评估的CR+VGPR率。此外泽布替尼对淋巴结BTK达到100%占有，且对ITK的抑制作用更低，更适合与CD20单抗联用。维奈克拉(Venetoclax, Ven)联合奥妥珠单抗(Obinutuzumab, O)可获得高水平微小残留病灶阴性(Undetectable Minimal Residual Disease, uMRD)，且维奈克拉和伊布替尼通过协同作用可获得深度缓解，但安全性问题不容忽视(>3级中性粒细胞减少发生率35-51%)。故因此推测以MRD为指导的BOVen的联合治疗策略可能获得高uMRD以及持续的缓解。

研究设计

• 该试验为研究者发起的多中心II期研究，主要终点为确认的外周血(PB)和骨髓(BM)uMRD ，次要终点为中位达uMRD时间，成功停药的患者比例，BO先行治疗对肿瘤溶解综合征(TLS)的影响及安全性等。纳入需要治疗且具有充分血液学功能的初治CLL和白血病累及SLL患者， B联合O先行治疗2个疗程，Ven从C3D1开始给药，28天/疗程。C7D1开始评估PB uMRD，然后每2个疗程评估一次。一旦确定PB uMRD后再进行BM uMRD确认，在PB uMRD之后继续2个疗程治疗，达到2次PB uMRD和1次BM uMRD则后停药。

结果

• 研究入组39例，中位年龄59岁(23-73)，男女比例3：1，CLL-IPI高危或极高危占72%，IGHV未突变 72%，TP53异常15%。37例患者进行疗效和安全性评估。

• 92%患者在C1D1存在TLS高危风险，2个疗程BO治疗后， 至Ven开始治疗时，仅30%患者为高风险。没有患者发生实验室/临床TLS。

• 中位随访11个月(2-14+)，PB uMRD 83.8%, BM uMRD 73%。62%患者达到uMRD终点并且中位8个月时停止治疗。2个月ORR 92%，6个月ORR 97%，最佳ORR为100%，CR/CRi为 43%。

• 血液学常见不良事件(AE)为中性粒细胞减少(51.3%)，血小板减少(46.2%)，贫血(18%)，非血液学不良事件最常见的为输注相关反应，瘀伤，腹泻(均为41%)。特别关注的AE中，≥3级中性粒细胞减少15.4%，≥3级血小板减少5.1%，≥3级输注相关反应2.6%，≥3级出血2.6%，其余均为1-2级，其中房颤仅1例，该患者有阵发性房颤既往史。

结论

• BO方案先行治疗降低TLS风险，未观察到临床或实验室TLS;BOVen快速获得深度缓解uMRD，至目前随访PB uMRD达83.8%，BM uMRD达73%;中位达uMRD为6个月，62%患者在中位8个月时达到治疗终点而停药;该方案耐受性良好，≥3级中性粒细胞减少发生率(15.4%)较低。uMRD指导治疗持续时间的策略将会在后续随访中进一步评估。

专家点评

CLL/SLL作为一种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，近几十年来该领域治疗药物有了很大发展，从最早50-70年代以烷化剂为主的治疗，到80-90年代嘌呤类似物，再到20世纪初免疫化疗，患者的缓解率和生存都有了很大的提高，然而免疫化疗不能克服高危因素，以及化疗耐受性问题限制了部分患者的使用。随着第一代BTK抑制剂2013年上市，相比免疫化疗显著改善患者生存，尤其老年不耐受化疗和存在del17p/TP53突变、IGHV未突变、del11q等高危因素患者，使用BTK抑制剂依然有显著更多获益，因此CLL/SLL逐步进入靶向治疗时代。BTK抑制剂单药显著改善患者长期生存，进一步的联合治疗让深度缓解和停药成为可能;目前联合主要有两个方向，一类以免疫化疗联合BTK抑制剂的组合方式，另一种以无化疗形式，使用包括BTK抑制剂、CD20单抗和BCL-2抑制剂为主的药物。一代BTK抑制剂的脱靶效应增加了不良反应的发生率，而泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，有更高的BTK占有作用以及较低的脱靶效应，从联合VO的三药方案短期随访数据来看，就达到深度和快速缓解，其11个月的中位随访，PB uMRD达 83.8%，BM uMRD达 73%。中位达PB uMRD时间为6个月。三药联合的耐受良好，≥3级AE 为中性粒细胞减少仅为15.4%。BO两药联合先行治疗2个疗程降低大部分患者TLS风险，尚无患者发生实验室/临床TLS。目前62%患者处于停药随访中，期待更长时间的随访数据验证三药联合的优越性。

泽布替尼于2019年11月获FDA批准，用于治疗既往接受过一次治疗的成年MCL患者，同月即被纳入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中。此外，泽布替尼5月23日被列入2020版CSCO诊疗指南，使得其成为国内首个得到中美临床诊疗指南双重推荐的本土研发抗癌新药。泽布替尼目前即将在国内获批，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者和既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者。在CLL/SLL领域，泽布替尼还有正在开展的两项全球性临床研究，分别是泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL(BGB-3111-305)和对比BR治疗初治CLL/SLL 的研究(BGB-3111-304)，期待给我们带来更多惊喜!