骨髓增生异常综合征(MDS)，曾经被称为“冒烟型白血病"/ "白血病前期", 是一类髓系造血系统的恶性肿瘤，主要临床表现为外周血细胞减少：贫血、白细胞减少和血小板减少，约有30%的患者会最终进展为急性白血病。

一直以来，MDS被认为是一种老年性疾病，可能的病因是外界不利环境对人类基因的持续打击，累积到一定程度无法修复DNA突变，最终导致恶性克隆的发生，流行病也证实，随着年龄的增长发病率逐年升高。

然而，儿童MDS仍不可忽视，并且与成人MDS存在明显差异。

新近<BLOOD>杂志How I Treat 发表来自意大利Pavia大学儿童血液和肿瘤中心Franco Locatelli 教授的文章：How I treat myelodysplastic syndromes of childhood。

儿童MDS与成人MDS存在明显差异

儿童MDS相对恶性程度更高，良性染色体异常(-5/5q-)少见而不良染色体(-7/7q-)异常更多见，提示预后更差。

Franco Locatelli 教授提供4个典型病例分析。

CASE 1

8岁男孩

症状：双下肢反复瘀点瘀斑

实验室检查：

中性粒细胞 1.3 × 109/L, 血红蛋白 11.1 g/dL, 血小板 34 × 109/L

骨髓检查：粒系和巨核系发育异常伴增生低下，没有检测到原始细胞比例增多，但可见红系细胞的异常定位。没有异常家族史，染色体检测正常。

诊断：儿童难治性血细胞减少(RCC)

等待和观察3月后复查，病情持续进展，中性粒细胞<1 × 109/L，血小板需要成分输血维持。

治疗方案：

亲缘中未找到全相合供者，启动非亲缘全相合基因造血干细胞移植。

预处理方案包括噻替哌和氟达拉滨，采用抗胸腺免疫球蛋白(ATG)、环孢素A、短疗程甲氨蝶呤控制排斥反应(GVHD)。随访至移植后27个月，患者历经I度皮肤型GVHD, 造血和免疫系统基本恢复正常。

分析：

➤在儿童期，难治性血细胞减少(RCC)、获得性再生障碍性贫血(AA)和遗传性骨髓衰竭(IBMFS)是常见的造血系统疾病;

➤RCC是儿童MDS的一种，男女发病率无差异，好发年龄7-8岁，相比较贫血，更多表现为白细胞和血小板的减少;

➤RCC需要和AA鉴别，前者表现为增生低下状态合并病态造血，而后者表现为骨髓造血衰竭但细胞形态正常;

➤完整的诊断需要结合家族病史，染色体断裂检查，细胞周期分析，突变分析，以及FA基因和端粒长度测定有助于提升诊断率;

➤RCC7号染色体异常约占11%，大部分患者(70-80%)呈染色体正常核型(相比较成人MDS>60%染色体检测异常);

➤症状轻微时可以暂时等待和观察，当疾病进展(中性粒<1000)或者存在7号染色体异常，积极启动造血干细胞移植。

CASE 2

13岁女孩

症状：反复发热15天

实验室检查：

中性粒细胞 12.3 × 109/L(轻度升高), 血红蛋白 7.2 g/dL(中度贫血), 血小板 52 × 109/L，外周血原始细胞2%。

骨髓检查：原始细胞比例18%，红系和巨核系病态造血。没有异常家族史，染色体检测正常。

诊断：MDS(原始细胞增多-II型)

治疗方案：

亲缘中未找到全相合供者，启动非亲缘全相合基因造血干细胞移植。清髓性预处理方案BU/CY，随访至移植后14个月，患者一般情况良好处于持续缓解状态。

分析：

➤骨髓和外周血中原始细胞比例和染色体核型异常与MDS预后密切相关，存在复杂核型预后最差;

➤对于原始细胞增多的MDS患者，单纯化疗的5年生存率<30%, 选择异基因造血干细胞移植可以提升至63%;

➤预处理方案包括白消安、环磷酰胺和马法兰，预处理前是否需要强化疗仍未明确，并不推荐作为常规处理方案，但对于原始细胞比例高的患者可以通过化疗降低移植前肿瘤负荷;

➤干细胞供者是否是亲缘或者非亲缘疗效上没有明显差异。

CASE 3

13岁男孩

症状：长期血常规三系减少

实验室检查：

白细胞 3.3 × 109/L, 血红蛋白 10.4 g/dL, 血小板 92× 109/L

骨髓检查：原始细胞比例3%，染色体显示：+8, 同时存在GATA2基因6外显子错义突变。父母亲都没有检测到类似突变存在。

诊断：儿童难治性血细胞减少(RCC)

由于患儿没有同胞，目前正在寻找合适的非亲缘供者。

分析：

➤非症状性家族性MDS/AML易感综合征涉及基因突变如：GATA2, ETV6, SRP72, SAMD9, SAMD9L;

➤GATA2胚系突变影响造血、免疫、淋巴系统，易发生感染性疾病，同时这些患者有进展为MDS或急性白血病高风险;

➤GATA2突变的儿童更容易合并不良染色体异常(70%存在7号染色体异常)，是不良预后指标，因➤GATA2突变是后天形成的，<4岁之前没有检测到此突变发生，同时GATA2突变的MDS患儿年龄相对要大(平均发病年龄12.3岁);

➤主要治疗方案选择异基因造血干细胞移植，同时，如果是同胞供者需要检测是否存在相同基因突变。

CASE 4

5岁女童

明确诊断为伯基特淋巴瘤(IV期，骨髓受累)，CD20利妥昔单抗联合化疗(包括环磷酰胺、依托泊苷)6个疗程后达到完全缓解，随后门诊随诊。

随访6个月时患者出现血小板计数下降(63×109 / L)，进行性恶化，并出现中性粒细胞减少(0.9×109/L)，骨髓检查发现出现复杂核型，涉及11q23。

诊断：治疗相关MDS(转化型MDS, t-MDS)

同胞供者(姐姐)HLA配型相合，进行异基因造血干细胞移植，预处理方案包括马利兰、环磷酰胺和美法仑。

移植后出现III度急性GVHD(皮肤和肝脏)，经过光疗和类固醇激素治疗后好转，随访至移植后9月，疾病复发，骨髓原始细胞比例升高至10%，同时再次出现复杂染色体核型，移植后12月，患者因疾病进展而死亡。

分析：

➤转化型MDS/AML(t-MDS/AML)的治疗一直是严峻挑战，5年生存率约~35%(CIBMTR和EBMT数据);

➤与生存相关的因素是诊断到移植的时间，因此推荐尽快进行异基因造血干细胞移植，同时不建议去除供体的T淋巴细胞;

➤疾病复发是主要的死亡原因，因此移植后需密切监测移植物的嵌合状态，一旦发现有复发迹象，临床试验和新的免疫治疗可能是一种选择。

总结

儿童MDS和成人MDS在形态学、细胞遗传学和治疗上存在显著差异，儿童MDS存在易感性因素，存在特定的基因突变。

后续面临治疗决策的挑战，包括造血干细胞移植的适应症和时机的选择、移植前治疗和预处理方案等等。