骨髓增生异常综合症疾病概述

骨髓增生异常综合症疾病概述：
　　骨髓增生异常综合症目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始终不转化为急性白血病。1976年FAB协作组建议使用MDS一词，经数年应用和总结，于1982年提出关于MDS的分类建议，得到国内外学者广泛采纳，在世界范围内有了较明确的统一概念。

　　骨髓增生异常综合症病因病理：

　　MDS可是原发的，即原因不明。或曾有化学致癌物质、烷化剂治疗或放射线接触史，即继发性。在全部急性白血病病例中，仅少数患者临床能观察到明确的MDS过程。约50％MDS患者可见到特殊的染色体异常。MDS患者的进展方式及其是否向急性白血病转化，很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量。目前认为本病是发生在较早期造血干细胞，受到损害后出现克隆性变异的结果。对骨髓细胞进行染色体显带分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一个干细胞演变而来，故为克隆性疾病。

　　骨髓增生异常综合症临床表现：

　　多数起病隐袭，以男性中老年多见，约70％病例50岁以上。儿童少见，但近年青少年发病亦有增加。MDS的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。约20％～60％病例病程中伴出血倾向，程度轻重不一，表现有皮肤瘀点。牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热，发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或轻度肿大，1/3病例有淋巴结肿大，为无痛性。个别患者有胸骨压痛。

骨髓增生异常综合症常见并发症
　感染：急性白血病 MDS中RA,RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13％，此组病例生存期达50个月；MDS中RAEB与CMML组中则有35％～40％演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅14～16个月，RAEB-T演变位急性白血病，中位生存期为三个月。
　　出血：约 20％的MDS患者有出血表现，常见于皮肤，呼吸道，消化道等，也有颅内出血者。
　　骨髓增生异常综合症化验检查：

　　一、血象

　　外周血全血细胞减少，其程度依不同分型而异。如难治性贫血（RA）以贫血为主，难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）或转变中的RAEB（RAEB－T）则常有明显的全血细胞减少。
　　二、骨髓象

　　大多数患者骨髓增生明显或极度活跃，少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红细胞体积大或呈卵园形，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。RA－S能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现Pelger-Hu？；t 畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常，多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大，颗粒少。

　　骨髓活检在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，特别是粒系。若发现3～5个以上原粒与早粒聚集成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓“幼稚前体细胞异常定位”（abnormal localization of immature precursor，ALIP），是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者，其向急性白血病转化可能性大，早期死亡率高。反之，则预后较好。
　　三、细胞遗传学研究

　　MDS是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。过去，采用标准的染色体技术，31～49％原发性MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有－7/del 7q，+8，-5/del 5q，和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得多，特别是－7／del 7q和复合缺陷者，约72％转化为急性白血病，中数生存期短，预后差。

　　四、体外骨髓培养的研究

　　MDS患者体外细胞培养中已发现的异常结果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生长；原始胞祖细胞（BCP）部分病例生长，部分不生长；粒细胞－单核细胞集落（CFU－GM）生成率减少；CFU－GM之丛落／集落比例增加；液体与软琼脂培养中成熟障碍；幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位（BFU－E）和成熟红系祖细胞的集落形成单位（CFU－E）生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展，常可在体外骨髓培养中看到，如CFU－GM生成率进行性减少及丛落／集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。

　　五、其他

　　约20％血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。约80％患者抗碱血红蛋白（HbF）轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一，HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。

　　骨髓增生异常综合症诊断和鉴别：

　　1986年全国关于MDS的讨论会提出下列诊断标准：

　　一、骨髓至少两系呈病态造血。

　　二、外周血1系、2系或全血细胞减少，偶可白细胞增高，可见有核红细胞或巨大红细胞或其它病态造血现象。

　　三、除外其他引起病态造血的疾病，如红白血病、M2b型急性非淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞贫血等。

　　FAB小组将MDS分为五型，标准如下：

　　一、难治性贫血（RA）
多发生在50岁以上的老年患者,临床以贫血为主,血象：贫血，偶有的患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血。网织红细胞减少,外周血中中性粒细胞和血小板大多也是减少的。红细胞及粒细胞有病态造血现象。周围血中原始细胞极少见,无或＜1％。
骨髓：细胞增生正常或亢进。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞＜5％。环形铁粒幼细胞少见,红细胞形态异常多见。粒系和巨核系细胞也有一定形态异常,但通常较轻。

　　二、环形铁粒细胞性难治性贫血（RAS）：

　　这组病例与RA的主要区别是出现环形铁粒幼细胞,占骨髓有核红细胞的15%以上。外周血白细胞和血小板计数多数正常,血清铁蛋白浓度增高。其他同RA.

　　三、难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）

　　患者年龄较大,多数在50岁以上。外周血中三系细胞大多数均有不同程度减少,少数病例只有两系细胞减少。三系细胞均有明显异常。外周血常有原始细胞出现,但最多不超过5%。骨髓中原始细胞在5% ～20%间。粒系和红系幼稚细胞数量增多,形态改变明显。
血象：2系或全血细胞减少，多见粒系病态造血现象，原始细胞＜5％。

　　骨髓：增生明显活跃、粒系及红系都增生。3系都有病态造血现象，原始细胞Ⅰ型＋Ⅱ型为5％～20％。

　　四、慢性粒单核细胞白血病（CMML）

　　较多见于年长者。肝、脾肿大多见。有贫血及血小板减少。最主要的特点是血液和骨髓中有较多的单核细胞。外周血中单核细胞的绝对数超过1×109/L,常伴有中性粒细胞增多及形态异常。外周血中原始细胞少于5%。骨髓细胞增生显著增多,粒:红比率增高,原始细胞在5 %～20 %。三系细胞可有明显形态异常。
血象：单核细胞绝对值＞1×109／L.粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞＜5％。

　　骨髓：同RAEB，原始细胞5％～20%.

　　五、转变中的RAEB（RAEB－T）：

　　患者大多在50岁以上,但国内报道青中年也不少见。肝脾不肿大。血液及骨髓除具有RAEB的一些改变外,常有以下特点:①外周血中原始细胞>5%,但不超过20%;②骨髓中原始细胞超过20%,但小于30%;③原始细胞中可见Auer小体;④约50%以上病人演变为急性白血病,患者生存时间短,多数不超过一年。
血象及骨髓似RAEB，但具有下述三种情况的任一种：①血中原始细胞75％；②骨髓中原始细胞20～30％；③幼稚细胞有Auer小体。

    诊断
    对于可疑MDS患者，在病史询问中应注意放射和化学治疗史、家族性MDS/AML史、感染和出血史及输血频度和量。查体中注意贫血、感染和出血等相关体征及有无肝、脾肿大。
    实验室检查须包括：
    ①全血细胞（包括网织红细胞）计数和血涂片白细胞分类计数以及血细胞发育异常（dysplasia）的形态学表现，有无大红细胞、单核细胞和血小板增多；
    ②骨髓涂片至少要分类计数200个骨髓有核细胞并单独计数20个巨核细胞，注意骨髓增生程度、造血细胞成熟状况和相对比例、原始细胞的比例、环状铁粒幼细胞的比例；
    ③骨髓组织活检，注意有无网状和胶原纤维增多及其程度；
    ④血清铁蛋白、促红细胞生成素（EPO）、叶酸和VitB12测定；
    ⑤骨髓细胞细胞遗传学分析。如有指征和/或条件还应进行以下实验室检查：⑴骨髓流式细胞术CD34+细胞测定；⑵骨髓造血干/祖细胞培养；⑶HIV检测和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的筛排；⑷需血小板输注患者进行HLA A和B位点分型；⑸年龄≤55岁或〉55岁但≤65岁而体能状况好（ECOG 1-2）者进行患者与同胞间的HLA配型。
    MDS分型已由FAB标准过渡到WHO标准。判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常的细胞≥10%，迄今尚无公认的MDS最低形态学诊断标准，对一时确定RA诊断有困难的患者，应进行定期随诊。

　　骨髓增生异常综合症治疗：
    骨髓增生异常综合症MDS的治疗策略是以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据，总的说来，对于低危和中危Ⅰ患者，主要是刺激残存正常造血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善患者的生活质量，对于中危Ⅱ和高危患者，则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血。
表1 MDS的国际预后积分系统（IPSS）
    参数　　　　              分值
                  ０    　　0.5      1.0     1.5       2.0
骨髓原始细胞     ＜0.05　0.05～0.10    -   0.11～0.20 0.21～0.30
染色体核型*　　　好　     中等　　差       -         -
血细胞减少系列数　0/1系    2/3系      -        -         -
注* 好：正常, -Y, 5q-, 20q-;差：复合染色体异常（≥３种异常）或７号染色体异常；中等：其它异常。
危度评定：低危：０分;中危Ⅰ: 0.5-1.0分;中危Ⅱ: 1.5-２.0分; 高危：≥2.5分

　　一、支持治疗

　　当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时，可输红细胞。RA和RA－S常因反复输血造成铁负荷增加。在有出血和感染时，可输入血小板和应用抗生素。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。2.1.1 红细胞输注和祛铁治疗
    现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白〈80g/L时应考虑红细胞输注，当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞（推荐等级D）。当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg, 皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白浓度〈1000ug/L,当铁蛋白浓度〈2000ug/L后，祛铁胺剂量不要超过25mg/kg(推荐等级C)。
    血小板输注
慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，血小板计数10×109/L为预防性血小板输注的指征，当有发热、感染时应提高到20×109/L（推荐等级D）。
    感染的处理
中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持中性粒细胞计数〉1×109/L(推荐等级B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。
    造血生长因子
有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平〈200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF（推荐等级A/B）。rHuEpo+ G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平〈500U/L的RAS患者的首选治疗(推荐等级A/B)。G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增，使白细胞计数维持在（6～10）×10*9/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量。

　　二、维生素治疗

　　部分RA－S对维生素B6治疗有效，200～500mg/日静滴，可使网织红细胞升高，输血量减少。

　　三、肾上腺皮质激素

　　约10～15％MDS患者，应用肾上腺皮质激素治疗后，外周血细胞计数明显上升，但皮质激素治疗带来的易感染，血糖升高等副作用不容忽视。

　　四、分化诱导剂

　　MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，一些药物能诱导瘤细胞分化。目前常用的有1，25双羟维生素D3，2μg/d口服，用药至少12周。或用维生素D330～60万单位肌注，每日一次，8～28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙，故应严密监测血钙变化。13－顺式维甲酸在体外培养中有诱导分化作用，但临床应用不理想，国内多采用全反式维甲酸20mg每日三次口服。小剂量阿糖胞苷对髓性白血病有分化诱导作用，目前已用于MDS，特别是RAEB和RAEB－T，缓解率约30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视，约15％患者死亡与药物相关。

　　五、雄激素

　　炔睾醇（danazol）是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持续2～4月，但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。

　　六、联合化疗

　　就多数MDS而言，常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗耐受性低，治疗疗效差，即使获得缓解，缓解期也短。若病人年龄小于50岁，处于RAEB－T临床状态好，可酌情用常规化疗。需进行治疗的低危或中危Ⅰ患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植(SCT)，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）。
    小剂量单药化疗
    已有充分的证据表明不要使用小剂量Ara-C治疗（推荐等级B）。高危（≥中危Ⅱ），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄〈75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接受一疗程decitabine或azacytidine（推荐等级B）。建议采用小剂量治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2, azacytidine不要超过335mg/m2）（推荐等级C）。
    AML方案化疗
    年龄〈55岁的中危Ⅱ或高危患者，如不适合SCT应采用AML方案化疗（推荐等级A）。属中危Ⅱ或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B）。

　　七、骨髓移植

　　异基因造血干细胞移植（allo-SCT）
当年龄小于50岁，并处于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，医疗条件允许，可考虑进行同种异体骨髓移植。年龄〈55岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。年龄〈40岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo-SCT（推荐等级D）。SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级B）。预处理方案建议采用马利兰/环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600-900ng/ml（推荐等级C）。
自体造血干细胞移植（auto-SCT）
AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto-SCT（推荐等级D）。建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞（推荐等级B）。

八、实验性治疗
13顺式维甲酸、全反式维甲酸、9顺式维甲酸、维生素D3、干扰素、维生素B6、维甲酸联合小剂量Ara-C治疗等均不推荐使用。氮杂胞苷（azacytidine）、5-氮-2`-脱氧胞苷（5-aza-2`-deoxycyti-dine, decitabine）、马法兰、拓扑替康（Topotecan）、反应停、磷酸氨基硫醇(amifostine) 、己酮可可碱(pentoxifilline)只能在严格设计的临床试验中使用。

　　预后预防：

　　MDS是一种异质性疾病，各型间生存期差异较大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中数生存期常＜1年。感染、出血及向AML转化为主要死亡原因。

骨髓增生异常综合症的疗效评价
1、进步：贫血及出血症状好转，不输血，血红蛋白较治疗前一个月内的常见值增加30g/L，原始幼稚细胞数减少。
2、明显进步：贫血及出血症状消失，血红蛋白达100g/L白细胞达3.5×109/L，血小板有一定程度的恢复。骨髓病态造血现象减轻，血中原始幼稚细胞＜５％。维持至少３个月。
3、基本缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白达100g/L白细胞达4×109/L血小板达80×109/L骨髓病态造血现象显著减轻，骨髓中原十幼稚细胞＜5％，维持至少半年。
4、无效：经充分治疗不能达进步者

    骨髓增生异常综合症用药原则
1、不用强化疗，故准确分出阶段是十分必要的。
2、各型可互相转化，故定期作血象及骨髓检查是必要的。
3、积极防治感染，加强护理，补充营养及多种维生素。
4、必要时可输血或用细胞生长因子（如促红素、GM－CSF，血小板生长因子），有条件可作骨髓或外周血干细胞移植。
MDS患者绝大多数表现为血象二系或全细胞减少，对化疗耐受性差约1/3病例死于骨髓衰竭有关的并发症，1/2转变为急性白血病，应根据MDS患者的分型，血象，年龄，一般状况，骨髓幼稚细胞数等选择个体化治疗方案。　　
低危MDS：低危MDS主要包括RA及RAS。骨髓幼稚细胞≧0.03，可采取以诱导分化加骨髓造血为主的治疗方案。
高危MDS：高危MDS主要包括RAEB，RAEB-T，CMML。年龄小于45岁，可采取以联合化疗加骨髓移植或外周造血干细胞移植为主的治疗方案。
骨髓移植若患者年龄小于30岁，化疗能取得缓解，无骨髓纤维化，且有HLA配型相合得供髓源（最好是同胞兄弟姐妹）则可选择做骨髓移植，目前多采用外血干细胞移植来代替骨髓造血干细胞移植。　　
无极县红十字血康医院提醒大家，骨髓增生异常综合症MDS患者结合中医中药治疗疗效稳定，不易复发。　咨询电话：0311-86508999